Úprava farmakoterapie u pacienta s chronickou renální insuficiencí: které léky jsou nejvíce nebezpečné? Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Subkatedra nefrologie; Klinika gerontologická a metabolická LF UK a FN v Hradci Králové

Osnova Farmakokinetika a její změny při snížení/selhání funkce ledvin Vybrané skupiny léků – dávkování při snížení funkci ledvin Vybrané léky s nefrotoxickým rizikem

Základní farmakokinetické ukazatele biologická dostupnost (F, %) (zdánlivý) distribuční objem (VD, l/kg) podíl celk. množství léku v organismu a plasmatické koncentrace vysoká vazba na bílkoviny a vys.rozpustnost ve vodě: nízký VD vazba na bílkoviny (%) albumin (kys.ll.), glykoprotein (baze) - rovnováha mezi váz. a volnou složkou vazebné interakce  clearance (eliminace) (CL, l/hod) renální a extrarenální; fU = podíl vylučovaný ledvinami variabilita: genetic.vybavení; interakce; onemocnění jater / ledvin (biologický) poločas (t1/2, hod) eliminační konstanta: podíl CL a VD 

Změny farmakokinetických parametrů při snížené funkci ledvin biologická dostupnost (F, %) velká variabilita; ovlivnění absorbce (poruchy motility, pH změny, interakce s antacidy aj.); změna biotransformace v játrech (zdánlivý) distribuční objem (VD, l/kg) změny hydratace; vztah mezi změnou vazby na bílkoviny plasmy a mezi VD vazba na bílkoviny (%) sníž. hlavně u kys. látek; pokles koncentrace albuminu, změna vazeb.afinity clearance (eliminace) (CL, l/hod) poruchy hepatální eliminace: nevýzn. při ren.onem (výj: např. morfin-6-glukuronid); renální eliminace: pokles paralelně s poklesem GF (biologický) poločas (t1/2, hod) prodloužení (paralelně se změnou clearance)  

Principy dávkování léků při snížené funkci ledvin Úvodní dávka léku - nezměněna (Vd * IBW * Cp ) Udržovací dávka: Df = t1/2 norm / t1/2 sníž fce ledvin   a) interval nezměněný, dávka snížená Dávka při sníž.fci ledvin = normální dávka * Df Léky s úzkým terapeutickým spektrem/krátkým poločasem b) dávka nezměněná, interval prodloužený  Interval při sníž.fci ledvin = normální interval / Df   Léky se širokým terapeutickým spektrem/dlouhým poločasem c) kombinace změny dávky a změny intervalu

Farmakokinetické údaje a dávkování: srovnání dvou betablokátorů parametr atenolol carvedilol ren.vyluč (%): > 90 < 2 poločas norm/ESRD (hod) 6,7 / 15 - 35 5 - 8 / 5 - 8 vazba (%) 3 95 VD (L/kg) 1,1 1- 2 běžné dávkování 50-100 mg/ 24 hod 25-50 mg/12 - 24 hod Dávkování při CKD: i) GF > 50 ml/min (nezm) (nezm) ii) 10 - 50 ml/min 50% / 48 hod (nezm) iii) < 10 ml/min 30 - 50% / 72 hod (nezm)  

Digoxin poločas: norm 36 - 44 hod / ESRD 80 - 120 hod vazba na bílkovíny: 20 - 30% distribuční objem: 5 - 8 l/kg vyluč. ledvinami: 76 - 85%   dávkování: i) 100% / 24 hod ii) 25 - 75% / 36 hod iii) 10 - 25%/ 48 hod (tj 0,125 mg/kg obden) při ESRD: Vd snížen; clearance snížena; monitorování hladin: optimálnì určit hladinu za 12 hod po podání úvodní dávka: redukce (50%) nízké hladiny K + a Mg 2+ a dehydratace zvyšují toxicitu

Aminoglykosidová antibiotika poločas: amikacin 1,4 - 2,3/17 - 150; gentamicin 1,8/20 - 60 hod vazba < 5%; Vd 0,25 l/kg, vyluč.ledvinami: 95% běžné dávkování: amikacin 7,5 mg/kg/12 hod; gentamicin 1,7 mg/kg/8 hod Dávkování při snížené funkci ledvin: i) 60 - 90% / (8- ) 12 hod nebo 100% /12 - 24 hod iii) 20 - 30% / 24 - 48 hod nebo 100% 48 / 72 hod   Pac. s hmotnosti 60 kg: amikacin gentamicin norm. dávky 450 mg/ 12 hod 100 mg/ 8 hod i) 300 mg/ 12 - 24hod 75 mg/ 8 - 12 hod iii) 100 mg/ 24 - 48hod 30 mg/ 24 - 48 hod nebo 450 mg/ 48 - 72 hod 100 mg/ 48 - 72 hod

Sedativa, hypnotika a léky užívané v psychiatrii benzodiazepiny: vhodná pro pouze krátkodobé používání hepatální eliminace, t1/2 obvykle nezměněn dávka 100% (midazolam a chlordiazepoxin: 50%) flumazenil (antagonista): norm.dávkování SSRI hepatální eliminace, t1/2 - nezměněn/prodloužen, VD přibl. 25 l/kg fluoxetin a sertralin: dávky nezměněny paroxetin: při ESRD dávka 50%   tricyklická antidepresiva: obvykle 100% dávka lithium carbonicum: redukce dávky na 25-50% při ESRD, monitorování hladin

Antihypertenziva vyluč.ledvinami obvykle do 40%, dávky nezm:       adrenergní a serotoninové modulátory       vasodilatátory       blokátory kalciových kanálů   vyluč.ledvinami různé, dávky mohou být modifikovány       ACEI       beta-blokátory diuretika - při GF < 0,5 ml/s:       nepodávat amilorid, triamteren, spironolakton (toxicita)       thiazidy: neúčinné       kličková diuretika: zvýšit dávky

Některé další skupiny léků (I) Analgetika hepatální eliminace= žádná nebo malá úprava dávkování narkotika: riziko útlumu CNS ASA: nepodávat vyšší dávky  Antiarytmika velká individuální variabilita odpovědi prokainamid: N-acetylprokainamid vyluč.ledvinami (rozdílný antiarytmický úèinek) Antikonvulsiva fenytoin: snížená vazba, zvýšený VD. Nutné monitorování hladin Antidiabetika nepodávat biquanidy při snížení funkce ledvin! Insulin – prodloužení poločasu při snížení fce ledvin = snížení dávek

Některé další skupiny léků (II) Léky ovlivňující krevní srážlivost Nezměněné dávkování: heparin,streptokináza, ticlopidin, warfarin   Snížené dávky (ESRD): indobufen (25%, tj 1/2 tbl/d) kys.tranexamová (10%, tj 2,5 mg/kg 3xd) Antihistaminika:obvykle nezm. dávkování (výj. : cetirizin) Antagonisté H2 receptorù a inhibitory proton.pumpy vyluč.ledvinami: ranitidin: až 80%, t1/2 prodloužen omeprazol: nevyluč., t1/2 nezm. dávkování při ESRD: ranitidin: 25% omeprazol: nezm.

Predispozice ledvin k lékovému poškození vysoké krevní zásobení velký povrch renálního tubulárního epitelu dostupnost specifických metabolických procesů – tubulární resorpce látek koncentrační schopnost ledvin vysoká metabolická aktivita – vysoké metabolické nároky schopnost vytvořit toxický produkt z původního netoxického při biotransformaci  

Nefrotoxicita léků Lék Mechanismus Cyklosporin   Nefrotoxicita léků Lék Mechanismus Penicilín, Sulfonamidy, Prokainamid Vaskulitída ACEI; sartany (losartan) Snížení intraglomerulární rezistence Cyklosporin Trombotická mikroangiopatie NSAID; cyklosporin; radiokontrastní látky Vazokonstrikce, ischémie Aminoglykosidy, Acetaminofen, Amfotericín, Protinádorové léky Poškození epitelových buněk (tubulů) Antibiotika, NSAID, Analgetika, Cisplatina, Nitrosourea Tubulointersticiální nefritída Cyklosporin; Lovastatín Myoglobinurie Sulfonamidy, Metotrexat, Alopurinol Tubulární obstrukce Amfotericin, NSAID, Diuretika Snížení exkrece H+, K+ Cyklofosfamid, NSAID, Lithium ADH rezistence  

ACE inhibitory a sartany Renin-Angiotensin-Aldosteron System a regulace exkrece draslíku v ledvinách Léčba hypertenze Nefroprotektivita (snížení intraglomerulárního tlaku; snížení proteinurie) Kardioprotektivita (snížení remodelace LK) Souběžně riziko: Hyperkalémie Pokles renálních funkcí = nutné monitorování koncentrací kalia a kreatininu v séru Figure. ACE Inhibition versus Angiotensin-Receptor Blockade in Progressive Nephropathy Associated with Type 2 Diabetes. Clinical trials indicate that drugs that interrupt the renin-angiotensin system can suppress progressive kidney damage in type 2 diabetes. Angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II-receptor blockers have similar benefits, but they have not been adequately compared in patients in whom macroalbuminuria has been detected. To convert the values for creatinine to micromoles per liter, multiply by 88.4. Palmer, B. F. N Engl J Med 2004;351:585-592

Nefrotoxicita kontrastních látek Rozdíly v nefrotoxicitě: Iodixanol a Iohexol Nefrotoxicita kontrastních látek Rizikové faktory renální (preexistující onemocnění ledvin) nerenální (DM; stav hydratace) lékové (opakovaná expozice, množství farmaka, jiné potenciálně nefrotoxické léky neovlivnitelné (věk) Figure 1. Differences in Nephrotoxicity between Iodixanol and Iohexol. The bars show the numbers of patients with a maximal increase in the serum creatinine concentration between day 0 and day 3 of at least 0.5 mg per deciliter and at least 1.0 mg per deciliter, which are the two most common increments used to define nephropathy. Aspelin, P. et al. N Engl J Med 2003;348:491-499

při používaní radiokontrastu   Preventivní opatření při používaní radiokontrastu Používat Nepoužívat volumoexpanze diuretika manitol a furosemid nízko- nebo izoosmolární radiokontrastní látky vysokoosmolární radiokontrastní látky nízke dávky radiokontrastu renální vazodilatátory hydratace fyziologickým roztokem hydratácie „polovičním“ fyziologickým roztokem jiné zobrazovací metody než radiokontrastní gadolinuim místo iodových preparátů hemofiltrace po podání radiokontrastu Hemodialýza (?)  N-acetylcystein? (jiné nefroprotektivní postupy??) Kombinace diuretika + ACEI  

Akutní tubulointersticiální nefropatie Hypersenzitivní reakce – nezávislá na dávce. Vznik 2-40 dní po expozici. Léky: antibiotika (peniciliny; aminoglykosidy; cefalosporiny), sulfonamidy; NSAID jiné (allopurinol, cimetidin, ACEI,....) Klinicky: hematurie (často makroskopická, pyurie (eosinofily), proteinurie (většinou do 2g/den); někdy celkové příznaky (teplota; exantém) Antibiotika obvykle souběžná systémová reakce celkové příznaky obvykle chybí, u části pacientů nefrotický syndrom a selhání ledvin Ibuprofen, naproxen snížení krevního tlaku/dehydratace urychlují vznik selhání ledvin  

Chronické tubulointersticiální nefropatie NSAID, lithium, cisplatina, cyklosporin, analgetika Různé mechanismy poškození nefronu Analgetická nefropatie = chronická intersticiální neinfekční nefritida u pacientů užívajících analgetické kombinace (aspirin+acetaminofen+kofein) pravidelně a v nadměrných dávkach. rozsah poškození koreluje s množstvím analgetika Iniciálním místem poškození jsou papily (kde léky dosahují maximálních koncentrací) – nekrózy   Lítium - nejběžnějším vedl. úč je vazopresin-rezistentní nefrogenní diabetes insipidus (doprovázený často distální tubulárnoí dysfunkcí) Cyklosporín vazokonstrikce mikrovaskulárního řečiště – zpoč.reversibilní poškození, .. ireversibilní. Monitorování hladin léku Protinádorové léky přímá tubulární toxicita – obraz akutního selhání ledvin. Nejč – cisplatina.

Léky a ledviny: doporučení pro praxi změny farmakokinetiky někrerých léků/lékových skupin při onemocnění ledvin nefrotoxický potenciál řady léků volba léku, dávek, intervalů; preventivní a profylaktická opatření monitorování hladin/účinku (pozitivního vs nežádoucího) racionální a uvážlivý přístup k farmakoterapii „méně = více“