Monogenní a multigenní nemoci MUDr. Michal Jurajda, Ph.D. ÚPF LF MU 16. 3. 2018

Terminologie Symptom Syndrom Nemoc jako nosologická jednotka příznak (chorobný) Syndrom skupina příznaků Nemoc jako nosologická jednotka obvykle definována podle příznaků a příčin (etiologie) Pojem normality

Nemoc Nosologická jednotka popsaná deskriptivně a empiricky Molekulárně patofyziologický děj, manifestující se různě za daných podmínek zevního prostředí

Dělení nemocí podle etiologických faktorů Nemoci z vnějších příčin Nemoci z vnitřních příčin Choroby z jedné „velké“ příčiny Multifaktoriální choroby

Nemoci z vnějších příčin Příčiny: Fyzikální Chemické Biologické

Nemoci z genetického hlediska Nemoci monogenní Nemoci multigenní multifaktoriální

Multifaktoriální nemoci Projevují se obyčejně v postreprodukčním věku – selekční tlak Jsou projevem nerovnováhy genomu a zevního prostředí – civilizační nemoci

Multifaktoriální dědičnost

Efekt zkoumané alely Je alela riziková jen pro jednu chorobu, nebo pro více chorob? Je alela pro některou chorobu riziková a pro jinou se uplatňuje jako ochranný faktor?

Studium multifaktoriální dědičnosti

Asociační studie

Výběr vzorku pacientů a vzorku kontrol Severly affected x Extremely normal Affected with early onset x Normal eldery Positive family history x Negative family history Affected x Normal with intense environmetal exposure Eldery survivor x Young I. Day (ed.), Molecular Genetic Epidemiology – A Laboratory Perspective

Confoundings „matoucí faktory“ Rozvrstvení populace Linkage disekvilibrium mezi studovaným markrem a skutečnou nemoc způsobující alelou Rozdíl v genetických a environmentálních rizikových faktorech mezi pacienty a kontrolami

Kauzální asociace Konzistence asociace Síla asociace Biologická věrohodnost Biologický gradient Existence analogií Specificita – těžko očekávatelná u pleiotropních genů Experimentální důkaz The Pharmacogenomics Journal (2002) 2, 349–360

Publikační bias První publikovaná pozitivní asociace obvykle z malé studie usnadňuje publikování dalších pozitivních studií a znesnadňuje publikování negativních studií. Nevíme kolik výsledků končí v „šuplíku“. Meta-analýzy mají schopnost upozornit na publikační bias funnel plots, Eggerův test Clin Genet 2003: 64: 7–17 BMJ 1997;315:629-634 J Clin Epidemiol. 2000 Feb;53(2):207-16.

Malé studie versus velká studie ● + ○ samostatné studie, ■ velká studie

Databáze NIH NCBI Genetic Association Database http://geneticassociationdb.nih.gov/cgi-bin/index.cgi