Možné přístupy k léčbě mCRC na příkladech z reálné praxe H. Korunková Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň Plzeň 13.3.2018 Přednáška vznikla za finanční podpory firmy Amgen CZ-P-954-0318-062253

Klinický případ č.1 – léčba neoadjuvantní - konsolidační Pacient pan J. narozen v roce 1953 RA - bez výskytu nádorových onemocnění OA - od 40ti let diabetes mellitus, nejprve p.o. antidiabetika, později léčba insulinem CHOPN stejně dlouho Alergie na Biseptol

Prvozáchyt onemocnění 3/2017 Koloskopie pro potíže s vyprazdňováním - 12 cm do 20 cm od anu patologická prominence, semicirkuláně rozložená Histologicky - invazivně rostoucí kolorektální adenokarcinom, grade 2, s výraznou dezmoplastickou reakcí a nekrozami PET/CT - V jaterním parenchymu celkem 11 metastatických ložisek vel. až 9 cm. Celkem 4 plicní metastázy (3 v pravé plíci, jedna v levé plíci), největší vel. 17 mm.

Zdroj: KOC FN Plzeň

Jaký doporučíte režim léčby do 1. linie? Muž 53 let, PS 1, mCRC s mnohočetnou generalizací do jater a plic. pT3pN2aM1a, diabetes, CHOPN, wt RAS, nemutovaný BRAF. A: FOLFOX + panitumumab B: FOLFIRI + cetuximab C: FOLFOX nebo XELOX + bevacizumab D: FOLFIRI + bevacizumab E: FOLFOX + cetuximab F: FOLFOXIRI + bevacizumab Komentář výsledků hlasování

Systémová chemobioterapie Léčba byla zahájena v 3/2014 v kombinaci režimu FOLFOX 4 + Vectibix. Celkem bylo podáno v pravidelných cyklech 14 serií – poslední v 10/2017. Vectibix byl podáván v doporučené dávce 6 mg/kg bez nutnosti redukce. Pacient léčbu dobře snášel, spolupracoval, kvalitu života subjektivně vnímal nezhoršenou.

Léčebná odpovědˇ Dosažená léčebná odpověď - dle průběžně prováděných zobrazovacích vyšetření je potvrzena regrese jak velikosti tak i počtu ložisek. Regrese infiltrace rekta – poslední vyšetření v 10/2017 PR o 60% dle RECIST proti iPET/CT.

Dle CT z 10/2017 další částečná regrese velikosti metastáz v játrech, v plicích pouze vlevo solitární ložisko v další regresi – vel. 5mm Zdroj: KOC FN Plzeň

Na 3/2018 plánována operace jater 22.12.2017 resekce rekta s nálezem pouze disperzní dystrofické kalcifikace odpovídající residuu po nádorové infiltraci, vitální nádorové buňky nenalezeny ypTX0 ypN0 (0/5) cM1 CT trupu 1/2017 - Stav po resekci rekta, bez známek lokální recidivy. Plíce bez ložisek. Jaterní metastázy stacionární velikosti, bez nových ložisek - stabilní onemocnění dle RECIST. Na 3/2018 plánována operace jater

Časná regrese nádoru u pacientů non-LLD Aktualizovaná post hoc analýza studie PRIME Panitumumab + FOLFOX4 (n = 205) FOLFOX4 (n = 211) Regrese nádoru v 8. týdnu,* n (%) 176 (86) 186 (88) ETS ≥ 30% v 8. týdnu,* n (%) 96 (55) 65 (35) % rozdíl (95% CI) Hodnota p† 19,6 (9,5–29,7) < 0,001 ETS ≥ 20% v 8. týdnu,* n (%) 120 (68) 98 (53) 15,5 (5,6–25,4) 0,003 Objektivní odpověď‡, n (%) 112 (56) 88 (43) 12,8 (3,1–22,4) 0,013 Medián TTR‡, měsíce 3,7 NE HR§ (95% CI) Hodnota p# 0,68 (0,51–0,90) 0,0063 Medián DoR‡, měsíce 11,1 8,4 HR (95% CI) 0,62 (0,44–0,89) 0,0101 WT RAS (non - LLD) Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2015;51:1231−42. non-LLD = non-liver-limited disease (onemocnění neomezené pouze na játra) †deskriptivní hodnota p(Fisherův exaktní test); ‡ údaje založené na centrálním hodnocení odpovědi nádoru(panitumumab + FOLFOX4 n = 248; FOLFOX4 n = 246);§HR je pro FOLFOX4 vs. pmab + FOLFOX4 a favorizuje FOLFOX4; #deskriptivní hodnota p(Waldův test). .

Benefit delšího přežití v rameni s panitumumabem při srovnatelné četnosti resekcí u pacientů non-LLD Aktualizovaná post hoc analýza studie PRIME Panitumumab + FOLFOX4 (n = 205) FOLFOX4 (n = 211) Jakákoli resekce, n (%) 19 (9) 18 (9) % rozdíl (95% CI) hodnota p† 0,7 (-4,7–6,2) 0,864 n.s. Kompletní resekce, n (%) 11 (5) 12 (6) -0,3 (-4,7–4,1) 1,000 n.s. Medián PFS, měsíce 11,1 8,0 HR (95% CI) Hodnota p‡ 0,73 (0,60–0,90) 0,0027 Medián OS, měsíce 23,8 18,4 0,78 (0,63–0,96) 0,0185 WT RAS (non-LLD) Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2015;51:1231−42. †deskriptivní hodnota p(Fisherův exaktní test); ‡deskriptivní hodnota p (Waldův test), n.s. statisticky nesignifikantní

Nežádoucí příhody - souhrn fáze 3 PRIME Studie Nežádoucí příhody - souhrn Nežádoucí příhody wt RAS mt RAS panitumumab + FOLFOX4 (n = 256) FOLFOX4 (n = 250) celkem (n = 506) panitumumab + FOLFOX4 (n = 268) FOLFOX4 (n = 275) celkem (n = 543) Pacienti s jakoukoli nežádoucí příhodou, n (%) 256 (100) 248 (99) 504 (100) 266 (99) 273 (99) 539 (99) Nejvýše stupeň 3 146 (57) 124 (50) 270 (53) 153 (57) 146 (53) 299 (55) Nejvýše stupeň 4 71 (28) 51 (20) 122 (24) 63 (24) 55 (20) 118 (22) Stupeň 5 14 (5) 16 (6) 30 (6) 19 (7) 10 (4) 29 (5) Jakákoli závažná nežádoucí příhoda 110 (43) 92 (37) 202 (40) 121 (45) 84 (31) 205 (38) Nežádoucí příhoda vedoucí k trvalému přerušení léčby 65 (25) 40 (16) 105 (21) 60 (22) 37 (13) 97 (18) Jiná než závažná AE 48 (19) 28 (11) 76 (15) 50 (19) 24 (9) 74 (14) Závažná AE 15 (6) 39 (8) 17 (6) 31 (6) Nemáme – jen KRAS The wt RAS analysis was a pre-defined retrospective analysis. Includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations. Please refer to Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34 for further information. References: Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab–FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med 2013;369:1023-34. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-705. Výskyt závažných infuzních reakcí v rameni Vectibix + FOLFOX4 < 1 % wt RAS, wt KRAS & NRAS exony 2/3/4 (zahrnuje 7 pacientů s mutací KRAS/NRAS v kodonu 59); AE, nežádoucí příhoda Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.

Doporučení ESMO 2016 , č. 4: Vyšetření RAS1 Mezinárodní doporučení – testovat RAS při stanovení diagnozy CRC u všech pacientů Doporučení ESMO 2016 , č. 4: Vyšetření RAS1 Stav mutace RAS je negativní prediktivní biomarker pro volbu léčby obsahující EGFR inhibitory u diseminovaného onemocnění[ I, A] Vyšetření RAS má být provedeno u všech pacientů v době stanovení diagnózy mCRC [I, A] Vyšetření RAS je povinné před léčbou monoklonálními protilátkami cílenými na EGFR cetuximabem a panitumumabem [I, A] Stav mutace BRAF by měl být stanoven společně se stanovením stavu mutace RAS kvůli prognóze ( a ev. zařazení do klinických studií)[I, B] Doporučení NCCN u karcinomu kolon, verze 2.20172 Panel důrazně doporučuje genotypizaci nádorové tkáně (…) u všech pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (…) při diagnóze IV. stadia onemocnění …časné stanovení stavu mutace KRAS/NRAS je vhodné pro stanovení plánu léčby, aby informace byly k dispozici před zahájením terapie 1. van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016;27:1386-1422. 2. www.nccn.org

Závěr Kombinace Vectibix® + FOLFOX představuje optimální možnost léčby v 1. linii pacientů wt RAS mCRC. Léčebný efekt je doložen nejen výsledky z klinických studií, ale i konkrétními kazuistikami z reálné klinické praxe. Vectibix® lze podat v 1. linii i v kombinaci s režimem FOLFIRI Panitumumab je plně humánní monoklonální protilátka. Výhodou je nízký výskyt infuzních reakcí a způsob podávání: Vectibix se podává 1×za 2 týdny dle SPC; SPC nezmiňuje nutnost podání premedikace1 . Vectibix® Souhrn údajů o přípravku

Klinický případ č.2 – léčba paliativní při multiciplitním nádorovém onemocnění OA C61 St. po radikálním ozáření pro acinární adeno karcinom prostaty, staging neuveden (1995 Cheb) C329 St. po tot. laryngektomii pro dobře diferencovaný nerohovějící dlaždicový karcinom hlasivky pT3N0M0 G1 s následným ozářením v Praze KV ( 2000 ORL klin.)

CRC 8/2014 Pravostranná hemikolektomie pro ileus -- špatně diferencovaný adenokarcinom céka, prorůstající do perikolické tukové tkáně, s angioinvazí a perineurání propagací, s metastatickým postižením 1 uzliny z 16 odstraněných uzlin G3 pT3pN1aM0 (CHIRO ) – několikrát reoperován pro komplikace v ráně - onkologické konziliární vyšetření proběhlo až za 3 měsíce od operace – doporučeno sledování, na adjuvanci je pozdě

mCRC - CHT 11/2014 dle PET generalisace do plic, peritonea a břišní stěny. uzlin ileocékálního závěsu a susp. kostní meta (Th11) - RAS nemutován Od 2/2015 do 6/2015- chemoterapie FOLFOX4 – nemocným odmítnuta péče na vyšším pracovišti, pro PD na plicích změna CHT na FOLFIRI 9/2015 -2/2016 opět PD na plicích, ostatní regrese, špatná tolerance (Cheb)

mCRC – biologická léčba 5/2016– 12/2016 monoterapie Vectibix – podáno 12 serií, ukončeno při PD na plicích, ostatní ložiska stabilizována (v léčbě přestávky pro kožní exantem v ozářené oblasti G3-4) 1/2017 -11/2017 – Stivarga – onemocnění dlouhodobě stabilizováno dle graf. vyšetření, ale dávka redukována pro průjmy a hubnutí

Diagnoza 4. nádoru C09 středně diferencovaný infiltrativně rostoucí karcinom levé tonzily - histol. verifikace 11/17 ORL KV – dle CT bez postižení uzlin Bolesti levého ucha – operce není indikována – od bolesti nepomůže, ozáření není indikováno – dosaženo tolerovatelné dávky v kritických strukturách – symptomatický postup….

Děkuji za pozornost….

Zkrácené informace o přípravku Vectibix:   Název přípravku: Vectibix 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna injekční lahvička na jedno použití obsahuje panitumumabum 100 mg v 5 ml. Léková forma: Koncentrát pro infuzní roztok. Terapeutické indikace: Vectibix je určen k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s divokým typem (wild-type) onkogenu RAS v první linii v kombinaci s FOLFOX nebo FOLFIRI, v druhé linii v kombinaci s FOLFIRI u pacientů, kteří dostali v první linii chemoterapii obsahující fluoropyrimidin (kromě irinotekanu) a jako monoterapie po selhání léčby chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan. Dávkování a způsob podání: 6 mg/kg v intravenózní 60minutové infuzi, po naředění fyziologickým roztokem na koncentraci nepřesahující 10 mg/ml, jednou za 2 týdny. Jestliže je první infuze tolerována, mohou být následující infuze podávány po dobu 30 až 60 minut. V případě závažných dermatologických reakcí (≥ stupeň 3) může být nezbytná úprava dávky Vectibixu (viz bod 4.4 v SPC). Před zahájením léčby Vectibixem musí být potvrzen divoký typ RAS (KRAS a NRAS). Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivou látku nebo na jakoukoliv z pomocných látek. Pacienti s intersticiální pneumonitidou nebo plicní fibrózou. Kombinace Vectibixu s chemoterapií obsahující oxaliplatinu u pacientů s mutovaným RAS nebo u pacientů s mCRC, kde RAS status není znám. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Kožní reakce a toxicita pro měkké tkáně: U velké části pacientů se vyskytují kožní reakce. Závažné (NCI-CTC stupeň 3) kožní reakce byly zaznamenány u 34 % a život ohrožující (stupeň 4) kožní reakce u < 1 % pacientů, kteří dostávali Vectibix v kombinaci s chemoterapií (n = 1 536). U pacientů léčených Vectibixem byly pozorovány život ohrožující a fatální infekční komplikace včetně nekrotizující fasciitidy a sepse. Vzácně byly hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. V případě kožní toxicity a toxicity pro měkké tkáně se závažnými nebo život ohrožujícími zánětlivými nebo infekčními komplikacemi přerušte nebo ukončete podávání Vectibixu. Reakce spojené s infuzí: Mohou se vyskytnout závažné reakce po infuzi (horečka, třesavka, dušnost, anafylaxe, bronchospazmus, hypotenze), při výskytu závažných infuzních reakcí je třeba léčbu přípravkem Vectibix ukončit. Poruchy elektrolytové rovnováhy: Byla pozorována těžká hypomagnezémie, a s ní související hypokalcémie. Rovněž byla pozorována hypokalémie. Pacienty je třeba sledovat a podávat substituci. Akutní renální selhání: Pacienty je třeba poučit, aby při výskytu těžkého průjmu informovali lékaře. Může vést k akutnímu renálnímu selhání. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: U pacientů, kterým byl současné podáván Vectibix a kombinace IFL (fluoruracil, leukovorin, irinotekan), byl zaznamenán vyšší výskyt závažných průjmů; tato kombinace se proto nedoporučuje. Při současném podávání Vectibixu, bevacizumabu a chemoterapeutických režimů (zahrnujících podávání oxaliplatiny nebo irinotekanu) byl pozorován zvýšený počet úmrtí a zhoršení poměru riziko/benefit bez ohledu na stav genu RAS; tato kombinace se proto nedoporučuje. Nežádoucí účinky: Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou kožní reakce, které se vyskytují přibližně u 93 % pacientů. Tyto reakce jsou většinou mírného nebo středně závažného charakteru, těžkých reakcí je asi 25 % (stupeň 3 dle NCI-CTC) a život ohrožujících < 1 % (stupeň 4 NCI-CTC). Velmi často hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u ≥ 20 % pacientů byly gastrointestinální příznaky [průjem (50 %), nauzea (41 %), zvracení (27 %), zácpa (23 %) a bolest břicha (23 %)], nechutenství; celkové potíže [slabost, únava (37 %), pyrexie (20 %)]; periferní edém, poruchy metabolismu a výživy [dehydratace, anorexie (27 %)], infekce a infestace [paronychia (20 %)], poruchy kůže a podkožní tkáně [vyrážka (45 %), akneiformní dermatitida (39 %), olupování kůže, pruritus (35 %), erytém (30 %) a suchá kůže (22 %) a alopecie]. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň po dobu 2 měsíců po podání poslední dávky užívat vhodnou antikoncepci. Ženy by neměly kojit v průběhu léčby a alespoň 2 měsíce po poslední dávce přípravku. Zvláštní skupiny pacientů: Bezpečnost a účinnost u pacientů s poškozením ledvin nebo jater nebyla studována. Neexistuje žádné relevantní použití u pediatrické populace. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem a světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nizozemí. Registrační číslo: EU/1/07/423/001 Datum revize textu: listopad 2016 Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.* * Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku. SC-CZ-PANITUMUMA-00001 URČENO PRO ODBORNOU VEŘEJNOST.