Ledvina jako regulační orgán, perfúze ledviny, GFR Přednáška z patologické fyziologie 1. 12. 2004

Hlavní funkce ledvin Regulace vnitřního prostředí organizmu – udržováním Koncentrací nízkomolekulárních látek Objemu tělesných tekutin Vylučováním některých katabolitů Regulaci acidobazické rovnováhy Dlouhodobá regulace TK Udržování tkáňové tenze kyslíku

Téměř všechny funkce ledvin – jsou závislé na dostatečně velkém průtoku krve ledvinami

Průtok krve ledvinou a filtrace Autoregulace ledviny Jako u všech orgánů platí i pro perfuzi ledviny Ohmova formule: P Průtok krve ledvinou = RBF = -------, R kde P = Pa - Pe a R = Ra + Re R však musí být proměnlivé (tzv. autoregulace ledviny), neboť jak renální perfuze, tak GFR jsou v širokém rozmezí systémových tlaků (90-190 mm Hg středního arteriálního tlaku čili 11-25 kPa) konstantní (obr. 17). Další termín: renální tok plazmy (RPF)

 P  P RBF = ——— = ————— R Ra + Re 17

Formule R = Ra + Re platí aspoň zhruba, poněvadž vasa afferentia a vasa efferentia jsou hlavními místy cévního odporu v ledvinách (obr. 18)

PRŮBĚH HYDROSTATICKÉHO TLAKU V OBĚHU LEDVIN A - „NORMÁLNÍ“ PROFIL B - KONSTRIKCE AFERENTNÍ ARTERIOLY, POKLES PGC C - KONSTRIKCE EFERENTNÍ ARTERIOLY, VZESTUP PGC P - „NORMÁLNÍ“ PERFUZNÍ TLAK LEDVINNÉHO OBĚHU 18

Horní formuli můžeme tedy přepsat jako RBF = ------------, Ra + Re tj. RBF nebo RPF poklesne při zvýšení Ra, Re nebo obou. RBF je regulován ve dvojím konfliktním zájmu: - při mírném poklesu systémového tlaku autoregulačně - při výrazném poklesu je ledvina “odstavena”  prerenální azotémie, případně s morfologickými důsledky (akutní tubulární nekróza), obr. 19 B a C

Autoregulaci ledviny nelze co do mechanizmu zaměňovat s regulací cirkulujícího volumu, i když v obou hraje roli RAS (v autoregulaci to ještě není zcela jasné) Homeostazování volumu obstarává endokrinní RAS proti poruchám typu ztráty nebo přebytku vody, soli atd. (obr. 20)

Autoregulace ledviny zajišťuje homeostázu prokrvení ledviny a GFR navzdory kolísání systémového tlaku (např. při změnách polohy těla) a je vytvářena - tzv. myogenním (Baylissovým) reflexem (rozpínané cévy se i in vitro kontrahují – asi vstup kalcia do svalových buněk) - tubuloglomerulární zpětnou vazbou (TGF), která je asi tvořena lokálním (parakrinním) RAS (obr. 21)

AUTOREGULACE LEDVINY RPF GFR EGM MD GC  RENIN Re Ra 21

 JGA : Ra Re ? VTUB OSM Na+ Cl - Ca2+ RAS ( LOKÁLNÍ! ) NEBO JINÉ VAZOAKTIVNÍ LÁTKY Ra MYOGENNÍ „REFLEX“ (BAYLISSŮV) . Re ? VTUB OSM Na+ Cl - Ca2+ . SYST.TK RBF  GFR HOMEOSTA- ZOVÁNY O2 V LEDVINÁCH HOMEOSTAZOVÁN  ROZTAŽENÍ REGULACE VODY A SOLUTŮ

Renin je tvořen hlavně v juxtaglomerulárním aparátu, pod vlivem - baroreceptorů v aferentních arteriolách (reagují na snížený perfuzní tlak, srv. Gold- blattova svorka, renovaskulární hypertenze) - macula densa, reagující na elektrolytové slo-- žení v distálním tubulu - veget. nervstva: sympatikus zvyšuje, parasym- patikus snižuje produkci reninu Působení RAS je však v dalším jak parakrinní, tak endokrinní

Vztah mezi koncentrací látek v plazmě a jejich vylučováním v ledvinách Činnost ledviny je možné si představit jako činnost regulačního orgánu, udržujícího (spolu s plícemi a trávicím systémem) složení plazmy na konstantní úrovni. Homeostazované hodnoty složek plazmy ovlivňuje řada faktorů, z hlediska vylučovací činnosti ledvin především tzv. extrarenální zátěž (EZ)

Tři základní ledvinné procesy určující a modifikující složení moče

Koncentrace látek v plazmě (PX) je extrarenální zátěží “rušena”, naopak však i sama do jednotlivých složek EZ zasahuje (do produkce, příjmu, přestavby, ukládání látky). PX je renálním vylučováním korigována, k tomu však musí mít možnost do vylučování zpětnovazebně zasahovat  to se děje přímým, triviálním způsobem při filtraci nebo nepřímo přes neurální a hormonální zpětné vazby (obr. 2)

OBECNÉ ZPĚTNOVAZEBNÍ HOMEOSTAZOVÁNÍ SLOŽEK PLAZMY LEDVINOU REGULUJÍCÍ SYSTÉMY REGULAČNÍ ORGÁN (LEDVINA) ŘÍZENÝ SYSTÉM (PLAZMA) PŘÍMÝ VLIV Px . EZ GFR * Px = (V * Ux) PŘI ČISTÉ FILTRACI (KREATININ, INULIN) SLOŽITĚJŠÍ PŘÍPADY PŘÍMÉHO VLIVU Px (OBR. 8 A OBR. 9) K+ Ca2+ HPO42- H+ . FILTRACE REGULÁ- TOR RESORP- CE KONC. LÁTEK V TUB. BUŇKÁCH REGULACE PŘES SYMP. N.S., ADH, ALDO, PTH SIGNÁLY K ŘÍDICÍM CENTRŮM 2 NEPŘÍMÝ VLIV Px

NA NULU (KREAT., KYS. MOČOVÁ, FARMAKA . . . ) NA VELMI PŘESNOU HODNOTU (Na+, K+, H+ . . . ) NAD URČ. PRAHEM NA JEHO HODNOTU (HPO42-, GLUKOZA PŘI HYPERGLYKEMII) LÁTKY SE HOMEOSTAZUJÍ

EZ Px  EZ Px* GFR . KDY  EZ =  Px * GFR 3 Stoupne-li PX v důsledku zvýšené EZX při nezměněné funkci ledvin (glomerulární filtrační rychlosti, GFR), ustaví se po čase nový ustálený stav, kdy EZ = PX * GFR ABSORPCE, PRODUKCE, MOBILIZACE MINUS MIMOLEDV. VYLUČOVÁNÍ, ODBOURÁVÁNÍ, USKLADŇOVÁNÍ EZ Px ZDE JEN UDÁVÁ POMĚR EZ GFR Px* GFR Px . Mf ČASEM USTÁLENÝ STAV KDY  EZ =  Px * GFR  EZ , 95% SE NE- FILTRUJE 3

Klesne-li funkce ledvin (GFR) při nezměněné EZX, ustaví se po čase nový ustálený stav, kdy EZ = PX * GFR Px* GFR Px ČASEM  GFR USTÁLENÝ STAV, KDY EZ =  Px *  GFR VYLUČOVÁNÍ JE ZDE MÍROU PRO- DUKCE, NIKOLIV GFR 4

Vztah mezi PKREATININ a GFR je podle rovnice Tyto příklady platí pro kreatinin, inulin, glukózu (nad prahem rezorpce) atd. při nepřítomnosti reabsorpce nebo sekrece látky v tubulech Vztah mezi PKREATININ a GFR je podle rovnice EZKREATININ = PKREATININ * GFR hyperbolický a tudíž z diagno-stického hlediska je PKREATININ indikátor málo senzitivní (obr. 5) 5

I přímý (tj. nikoliv přes hormony a nervový systém) vliv PX na vylučování látky X se však komplikuje tehdy, když do vylučování zasahují tubuly reabsorpcí 1.Případ bez reabsorpce (inulin), obr. 6, 7 vlevo 2.Případ s procentuální resorpcí (močovina), obr. 6, 7 vpravo

ZPĚTNÁ VAZBA POMOCÍ Px JE RŮZNÁ DLE RŮZ. CHOVÁNÍ LÁTKY V TUBULECH: POUZE FILTROVANÁ LÁTKA LÁTKA S PROCENTUÁLNÍ RESORPCÍ (UREA) VYLUČ. MNOŽSTVÍ FILTR. FILTR. Px*GFR RESORPCE 50% Mf Mf . EZ REABSORPCE  VYLOUČ. MN. Px Px POHYB PODÉL ČÁRY NENÍ OKAMŽITÝ A ČASEM SE ZASTAVÍ NA EZ = Px* GFR 6

Pro všechny látky v ustáleném stavu platí INULIN Px Cx GFR . V * Ux Pro všechny látky v ustáleném stavu platí . EZ = V * Ux (ale Px závisí na EZ různě, tento detail viz skripta obr. 16.5) 7

Závislost koncentrace ledvinami vylučovaných látek na jejich extrarenální zátěži

3. Při resorpci s nasycením (prahem) závisí vylučování ledvinami na maximální resorpční rychlosti a na afinitě přenášečů k metabolitu 4. Resorpce s prahem a vysokou afinitou: vše pod resorpčním maximem se resorbuje (glukóza, někt. aminokyseliny); v oblasti ohybu křivky resorpce je vylučování výborným “regulátorem” plazmatické koncentrace, obr. 8

RESORPCE S NASYCENÍM 8 VYSOKÁ AFINITA: VYLOUČ. PODPRAH. PGL TM RES. T PTH GL AK H2PO42- Px ZDE NERE- GULUJE NIC, VŠECHNY VÝKYVY EZ  Px ZŮSTÁVAJÍ VÝBORNĚ REGULUJE (TAKÉ HYPER- GLYKEMIE) Ů 8

5. Resorpce s nízkou afinitou; vylučování je opět regulátorem plazmatické koncentrace, ale méně efektivním : NÍZKÁ AFINITA: FILTR. VYLUČ. TM RES. AK KYS. MOČOVÁ VŠECHNO RESORBOVÁNO PAK NIC NEREGULUJE PKM REGULUJE, ALE NEPŘÍLIŠ EFEKTIVNĚ 9

Pojem ledvinné clearance: Je zřejmé, že . CX * PX = UX * V, zcela očištěný objem plazmy musel nést stejnou “nálož” jako stejný objem plazmy předtím, tj. muselo se ztratit z oběhu CX * PX látky za minutu. To platí bez ohledu na cesty vylučování či reabsorpce Clearance látek, které se chovají v tubulu různě, mají různý vztah ke GFR (obr.11, 12, 13)

CLEARANCE GLUKÓZA .  * V PGL CGL = ————— =  11

OBECNÝ PŘÍPAD: Px Cx GFR Px * Cx = Ux * V Ux * V Cx = ————— < GFR . Px * Cx = Ux * V . Ux * V Px . Cx = ————— < GFR V Ux 12

VÝPOČET GFR: Ckr GFR Pkr * GFR = Ukr * V Ukr * V Pkr GFR = Ukr * V 13 . Pkr * GFR = Ukr * V . . Ukr * V Pkr GFR = . Ukr * V 13

Clearance látek, které se téměř výhradně secernují stěnou tubulu (a nefiltrují v glomerulu), slouží jako ukazatel perfuze ledviny, např. PAH : PAH RPF RPF * PPAH . V * UPAH . RPF * PPAH = V * UPAH 14

Zajímavý detail o konvergenci clearance látek různého typu ke GFR s rostoucím PX viz skripta obr. 16.4 Osmolální clearance a clearance volné vody: Osmolální clearance je analogem pojmu clearance běžných metabolitů a stejně tak se i vypočítává; clearance volné vody představuje rozdíl mezi množstvím moče a osmolální clearancí. Mezi oběma je tedy úzký vztah, obr. 15

OSMOLÁLNÍ A VODNÍ CLEARANCE OSMOLÁLNÍ CLEARANCE : . COSM * POSM = V * UOSM . V * UOSM COSM = POSM JE - LI POSM = UOSM PAK . COSM = V 15

JE - LI JE - LI COSM < V COSM > V PAK PAK POSM > UOSM . . COSM < V COSM > V PAK PAK POSM > UOSM POSM < UOSM (moč hypoosmolální, tělo ztrácí vodu) (moč hyperosmolální, tělo zadržuje vodu) UOSM 1 > POSM . UOSM 0 < 1 - POSM

clearance volné vody, ztráta vody menší než solutů . UOSM 0 < V ( 1 - ) POSM . . V * UOSM . 0 < V POSM COSM clearance volné vody clearance volné vody, ztráta vody menší než solutů . 0 < V - COSM . . V > COSM 0 > V - COSM . V < COSM

Pokles osmotické clea- rance je – na rozdíl např. od produkce moče - senzitivním příznakem renálního selhání: 16

Glomerulární filtrace – proces ultrafiltrace plazmy do Bowmanova pouzdra Dvě kapilární sítě nefronu jsou řazeny za sebou

Glomerulární filtrační rychlost (GFR) GF – je proces ultrafiltrace plazmy do Bowmanova pouzdra (analogický tvorbě tkáňového moku v arteriální části mikrocirkulace) Tlaky v kapiláře glomerulu se chovají zcela jinak než v systémové cirkulaci. Zdá se, že bod dosažení rovnováhy mezi hydrostatickými a onkotickými složkami leží fyziologicky uvnitř kapiláry, ovšem může se i fyziologicky podél délky kapiláry snadno pohybovat (obr. 22)

GC GC PGC c PGC Pc Pi PBS PBS  i Pozn. k obr.: faktor vypuzující tekutinu z kapiláry je (Pc+i), faktor nasávající je (c+Pi). 22

Pro GFR se běžně používá Starlingovy rovnice, ale ta má řadu vad: její některé faktory nejsou na sobě nezávislé předpokládá konstantní tlaky podél kapiláry, dále, že máme velikost filtrační plochy pod kontrolou atd. nevyjadřuje jednoznačným způsobem vliv perfuze (RBF nebo RPF) Hydrostatický tlak v kapiláře je dán poměrně složitou souhrou aferentního a eferentního tlaku a odporu (obr. 23, 24)

FAKTORY URČUJÍCÍ GFR STARLINGOVY SÍLY vGC GFR = F * Lp * PUF PUF = (PGC - PBS) - (GC - BS)  P  RePa + RaPe PGC = Ra + Re 23

24

Na druhé straně je zřejmé, že GFR je určována perfuzí (i když zatím exaktně nezvládnutelným způsobem). Jedině za fyziologických okolností (bodu rovnováhy je dosaženo v průběhu kapiláry) můžeme předpokládat lineární vztah mezi oběma. Jestli však za patologických situací klesá hydraulická vodivost membrány vůči rychlosti proudu plazmy, bod rovnováhy “mizí za obzor” a GFR nedrží krok s RPF. V limitním případě už přestává být GFR závislá na RPF vůbec (obr. 25)

RENÁLNÍ TOK PLAZMY vGC GFR Lp HRUBĚ PATOL. . ? PATOL. FYZIOL. RPF 25

Je zřejmé, že k jednotnému formálnímu popisu má filtrace v glomerulu ještě daleko. Jednou z příčin komplikací je asi pružnost cév, která se zatím zanedbává. Souvislost RPG a GFR by se dala zhruba vyjádřit takto: Ohmův zákon Ra + Re RPF PUF Lp F GFR

Typické patofyziologické změny GFR a RPF F  GFR 26

Tubulární resorpce/sekrece Analogií zpětné resorpce tkáňového moku do krve ve venózní části mikrocirkulace Komplexní povaha – aktivní i pasivní děje  epitelové buňky ledvinných tubulů (a jejich hormonální řízení) Různé části tubulů  různé funkce

Proximální tubulus

Henleova klička

Distální tubulus

Sběrací kanálky