P. Fencl1, O. Bělohlávek1, T. Haruštiak2, M. Zemanová3, Diagnostický význam změny anatomických a metabolických parametrů po neoadjuvantní chemoterapii pro průkaz maligního postižení mízních uzlin. Prospektivní FDG-PET/CT studie. P. Fencl1, O. Bělohlávek1, T. Haruštiak2, M. Zemanová3, PET Centrum, Nemocnice Na Homolce, Praha 5 3. Chirurgická klinika, 1. LF KU Praha, FN Motol, Praha 5 Klinika onkologie a radioterapie 1. LF KU Praha, VFN, Praha 2

Adenokarcinom jícnu a gastro-esofageální junkce 500 nových onemocnění v ČR ročně, mortalita 90%. Incidence adenokarcinomu v posledních letech rapidně narůstá. Zastoupení adenokarcinomu na celkovém počtu karcinomů jícnu dosahuje 40%. Pětileté přežívání je kolem 20%. Neoadjuvantní chemoterapie v režimu MAGIC zlepšuje celkové přežívání. Prague Medical Report 2013;114:57-71. N.Engl. J Med 2006;355:11-20.

ypN stádium yp označuje patologickou klasifikaci stanovenou histologickým vyšetřením vzorku tkáně, získaným po neoadjuvantní léčbě Neoadjuvantní chemoterapie má zlepšit vyhlídky na kurativní léčbu tím, že zabrání generalizaci choroby před chirurgickou intervencí, nebo že navodí zmenšení již založených dceřiných ložisek, nebo je zcela potlačí. Rozhodující význam pro osud nemocných s karcinomem jícnu má generalizace choroby do mízních uzlin. Prague Medical Report 2013;114:57-71.

ypN1 stádium Nemocní s adenokarcinomem distálního jícnu a kardie, u kterých se prokáže v operačním preparátu metastatické postižení mízních uzlin i po neoadjuvantní chemoterapii (ypN1), mají špatnou prognózu i když absolvují radikální resekci a adjuvantní chemo-radioterapii. Prague Medical Report 2013;114:57-71.

Klasifikace mízních uzlin dle UICC TNM-7 (2011)

Stanovení ycN stádia (PERCIST vs RECIST) yc označuje klinickou klasifikaci stanovenou zobrazovací metodou, nebo klinickým vyšetřením po neoadjuvantní léčbě. Změna velikosti mízní uzliny a pokles její metabolické aktivity po chemoterapii (ycN stádium dle metodiky PERCIST 1.0) dokáží lépe demonstrovat zmenšení počtu viabilních maligních buněk v uzlině, než Změna velikosti mízní uzliny a pokles její CT denzity (ycN stádium dle metodiky RECIST). Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA: From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors. J Nucl Med 2009; 50:122S–150S

Cíl práce Stanovit spolehlivost, se kterou lze určit přítomnost či nepřítomnost maligního postižení mízních uzlin po neoadjuvantní léčbě ze změny FDG-PET/CT parametrů dle metodiky PERCIST 1.0: Anatomický parametr = zmenšení příčného průměru uzliny pod 10mm Metabolický parametr = pokles metabolické aktivity v uzlině pod konzumpci glukózy na pozadí.

Princip měření metabolické responze BL SUV max TLG = SUV avg x Vol Legenda: SUV = Standardized Uptake Value SUV max = nejvyšší hodnota SUV SUV avg = průměrná hodnota SUV TLG = Total Lesion Glycolysis ROI = Region of Interest (ROI) kryje celý objem mízní uzliny Vol = objem tumoru, kde SUV přesahuje stanovený práh (threshold) Práh (threshold) = SUV avg (játra) + 2SD ChT3 SUVavg

Princip měření metabolické responze BL SUV max TLG = SUL avg x Vol Vol Legenda: SUV = Standardized Uptake Value SUV max = nejvyšší hodnota SUV SUV avg = průměrná hodnota SUV TLG = Total Lesion Glycolysis ROI = Region of Interest (ROI) kryje celý objem mízní uzliny Vol = objem tumoru, kde SUV přesahuje stanovený práh (threshold) Práh (threshold) = SUV avg (játra) + 2SD ChT3 ROI SUVavg

Princip měření metabolické responze BL SUV max TLG = SUL avg x Vol SUV avg SUV max Vol Legenda: SUV = Standardized Uptake Value SUV max = nejvyšší hodnota SUV SUV avg = průměrná hodnota SUV TLG = Total Lesion Glycolysis ROI = Region of Interest (ROI) kryje celý objem mízní uzliny Vol = objem tumoru, kde SUV přesahuje stanovený práh (threshold) Práh (threshold) = SUV avg (játra) + 2SD ChT3 SUVavg

Materiál a metoda Mezi lednem 2009 a květnem 2011 podstoupilo 47 nemocných s adenokarcinomem jícnu neoadjuvantní chemoterapii s následným odstraněním tumoru za 7,1 týdne (medián) po chemoterapii. R1 resekce 5 x, R0 resekce 42 x. 40 M, 7 Ž; věk (median) = 60 let (27 – 74 let) Všichni nemocní podstoupili FDG-PET/CT vyšetření před zahájením léčby (BL) a po jejím dokončení (ChT3). ycN stádium na FDG-PET/CT vyšetřeních bylo porovnáno s ypN stádiem z 859 mízních uzlin, vyšetřených a popsaných patologem v operačních preparátech.

Kritéria cN0 (BL) a ycN0 (ChT3) cN0 stádium mízních uzlin na BL vyšetření: Krátká osa mízní uzliny < 1,0cm, 18FDG konzumpce < metabolický práh (konzumpce FDG v játrech + 2SD) ycN0 stádium mízních uzlin na ChT3 vyšetření: cN0 na BL i ChT3 vyšetření cN1 na BL, kde bylo po léčbě dosaženo kompletní metabolické responze (CMR) dle PERCIST protokolu.

Kompletní metabolická responze (CMR) BL (cN1 stádium) SUVmax : 3,89 SUVmax > SUV v játrech + 2SD = 2,36 TLG : 2,39 x 1,79 = 4,28 V mízní uzlině je hypermetabolické ložisko o objemu 1,79cm3 BL ChT3 ChT3 (ycN0 stádium) SUVmax : 1,69 = pokles o -58%, ale SUVmax < SUV v játrech + 2 SD = 2,28 TLG : 1,69 x 0,00 = 0,00 znamená pokles o -100%, protože v mízní uzlině nebylo detekováno žádné hypermetabolické ložisko.

Parciální metabolická responze (PMR) BL (cN1 stádium) SUVmax : 7,77 SUVmax > SUV v játrech + 2D = 2,48 TLG : 4,36 x 3,19 = 13,9 V mízní uzlině je hypermetabolické ložisko o objemu 3,19cm3 BL ChT3 ChT3 (ycN1 stádium) SUVmax : 3,16 = pokles o -41%, ale SUVmax > SUV v játrech + 2SD = 2,36 TLG : 3,16 x 1,36= 4,29 Znamená pokles o -70%, v mízní uzlině je však stále hypermetabolické ložisko o objemu 1,36 cm3

Porovnání cN a pN stádií BL V souhlase s popisem histologických nálezů z operačních preparátů bylo porovnávání mízních uzlin rozděleno do pěti segmentů: Mediastinální mízní uzliny Mízní uzliny na kardii Perigastrické mízní uzliny Perivaskulární mízní uzliny Ostatní lokalizace

Porovnání cN a pN stádií BL V souhlase s popisem histologických nálezů z operačních preparátů bylo porovnávání mízních uzlin rozděleno do pěti segmentů: Mediastinální mízní uzliny Mízní uzliny na kardii Perigastrické mízní uzliny Perivaskulární mízní uzliny Ostatní lokalizace Transtorakální resekce Transabdominální resekce

Porovnání cN a pN stádií (BL) 338/859 uzlin V těchto regionech byly identifikovány mízní uzliny: Mediastinální mízní uzliny: 141/293 (48%) Mízní uzliny na kardii: 45/89 (50%) Perigastrické mízní uzliny 64/165 (39%) Perivaskulární mízní uzliny 79/248 (32%) Ostatní lokalizace 9/64 (14%) Celkem 338/859 (39,3%)

Porovnání cN a pN stádií (ChT3) 331/859 uzlin BL V těchto regionech byly identifikovány mízní uzliny: Mediastinální mízní uzliny: 139/293 (47%) Mízní uzliny na kardii: 44/89 (49%) Perigastrické mízní uzliny 62/165 (38%) Perivaskulární mízní uzliny 78/248 (31%) Ostatní lokalizace 8/64 (12%) Celkem 331/859 (38,5%)

Správnost určení ypN stádia na BL vyšetření Predikce z hodnoty SUV Predikce z velikosti uzliny ypN0 ypN1 Σ ycN0 268 49 317 ycN1 6 15 21 274 64 338 ypN0 ypN1 Σ ycN0 268 58 326 ycN1 6 12 274 64 338 Sensitivita 23,4 Specificita 97,8 Správnost 83,7 Sensitivita 9,3 Specificita 97,8 Správnost 81,1 Sensitivita p=0,016 Správnost p= 0,221

Správnost určení ypN stádia na ChT3 vyšetření Predikce z hodnoty SUV Predikce z velikosti uzliny ypN0 ypN1 Σ ycN0 270 49 319 ycN1 7 5 12 277 54 331 ypN0 ypN1 Σ ycN0 270 49 319 ycN1 7 5 12 277 54 331 Sensitivita 9,3 Specificita 97,5 Správnost 83,1 Sensitivita 9,3 Specificita 97,5 Správnost 83,1 Citlivosti v určení přítomnosti metastázy z hodnoty SUV na ChT3 vyšetření (23,4% versus 9,3%) statisticky významně poklesla p=0,031.

Příčina falešně negativních nálezů na ChT3 (ycN0 / ypN1) BL ChT3 49 mízních uzlin: Na ChT3 nenalezena metabolická aktivita v mízních uzlinách Příčina: Metabolická aktivita vymizela, metastáza v mízní uzlině stále přítomna 6x V mízní uzlině hypermetabolismus nenalezen ani na BL 28x Mízní uzlina na FDG-PET/CT vůbec nenalezena 15x BL 0.6mm 0.7mm

Příčina falešně negativních nálezů na ChT3 (ycN0 / ypN1) BL ChT3 49 mízních uzlin: Na ChT3 nenalezena metabolická aktivita v mízních uzlinách Příčina: Metabolická aktivita vymizela, metastáza v mízní uzlině stále přítomna 6x V mízní uzlině hypermetabolismus nenalezen ani na BL 28x Mízní uzlina na FDG-PET/CT vůbec nenalezena 15x BL 0.6mm 0.7mm

Příčina falešně negativních nálezů na ChT3 (ycN0 / ypN1) BL ChT3 49 mízních uzlin: Na ChT3 nenalezena metabolická aktivita v mízních uzlinách Příčina: Metabolická aktivita vymizela, metastáza v mízní uzlině stále přítomna 6x V mízní uzlině hypermetabolismus nenalezen ani na BL 28x Mízní uzlina na FDG-PET/CT vůbec nenalezena 15x BL 0.6mm 0.7mm

Příčina falešně pozitivních nálezů (ycN1 / ypN0) BL ChT3 7 mízních uzlin: Na ChT3 přetrvává metabolická aktivita převyšující konzumpci FDG na pozadí Příčina: Nespecifická aktivace mízní uzliny (úklidová reakce) 5x Granulomatozní zánět 2x BL ChT3

Příčina falešně pozitivních nálezů (ycN1 / ypN0) BL ChT3 7 mízních uzlin: Na ChT3 přetrvává metabolická aktivita převyšující konzumpci FDG na pozadí Příčina: Nespecifická aktivace mízní uzliny (úklidová reakce) 5x Granulomatozní zánět 2x BL ChT3

Příčina falešně pozitivních nálezů (ycN1 / ypN0) BL ChT3 7 mízních uzlin: Na ChT3 přetrvává metabolická aktivita převyšující konzumpci FDG na pozadí Příčina: Nespecifická aktivace mízní uzliny (úklidová reakce) 5x Granulomatozní zánět 2x BL ChT3

Predikce ypN stádia u 47 nemocných na ChT3 vyšetření Predikce z hodnoty SUV Predikce z velikosti uzliny ypN0 ypN1 Σ ycN0 31 9 40 ycN1 1 6 7 32 15 47 ypN0 ypN1 Σ ycN0 26 9 35 ycN1 6 12 32 15 47 Sensitivita 40,0 Specificita 96,8 Správnost 78,7 Sensitivita 40,0 Specificita 81,2 Správnost 68,1 Specificita p=0,219

Závěr I I když byla všechna vyšetření provedena na PET/CT přístroji s vysokým rozlišením, podařilo se zobrazit jen necelých 40% z 859 mízních uzlin, nalezených patologem v operačních preparátech. Metabolické kritérium mělo na BL významně vyšší citlivost, než kritérium anatomické (p=0,016). To znamená, že po léčbě přetrvávalo maligní postižení s vyšší pravděpodobností v uzlinách hypermetabolických, než v uzlinách velikých. Správnost testu se na BL i ChT3 nelišila (83%), přestože všechny veliké uzliny nebyly hypermetabolické a všechny hypermetabolické nebyly veliké.

Závěr II Na ChT3 vyšetření vykazovala obě kritéria, anatomické i metabolické, velmi nízkou citlivost. Přítomnost metastatického postižení dokázala správně předpovědět jen u méně než 10% z 331 nalezené mízní uzliny. Nízká citlivost obou parametrů byla ve skupině 47 nemocných provázena vysokou přesností 81% - 97% (p=0,219). To znamená, že by při operaci měly být cíleně odstraněny všechny: veliké mízní uzliny bez ohledu na úroveň glukózového metabolismu hypermetabolické mízní uzliny, bez ohledu na svou velikost.

Tato studie byla z části podpořena grantem MZd ČR NT12331-5/2011