Patofyziologie nádorového bujení Přednáška z patologické fyziologie 1. 11. 2004

Nádorové bujení Buněčný proces, při kterém v organizmu vzniká jeden nebo více patologických klonů buněk  odlišnost v jeho genomu (přítomnost somatické mutace/cí) Několikastupňový proces Vzniká z kterékoliv buňky organizmu (s výjimkou buněk, které nevratně ztratily schopnost buněčného dělení) Etiologie: genetické změny + faktory zevního prostředí Krejsek et al., 2004

Zevní faktory nádorového bujení Obecně se označují jako mutageny: Fyzikální: UV záření, RTG a - záření a záření elementárních částic Chemické: látky označované jako kancerogeny Biologické: onkogenní viry Organizmus je vždy exponován – rozdíly v intenzitě, skladbě a délce expozice

Záření UV a ionizující záření UV záření – nejvýznamnější přirozený mutagen - nízký průnik – postihuje pouze epidermis  podílí se na vzniku kožních nádorů (spinoca, bazoca, melanom) - výskyt nádorů je ovliněn intenzitou, profesionální expozicí, životním stylem, citlivostí pokožky (černoši) Xeroderma pigmentosum (defekt reparačních enzymů) Ionizující záření – stochastický účinek při vzniku nádorů

Chemické kancerogeny Skupina látek schopných - přímé interakce s DNA - nepřímého poškození DNA (např. oxidativním stresem) Lze předpokládat významný vliv při vzniku nádorů GIT, jater, respiračního a urogenitálního traktu Řada látek je teprve v organizmu transormována na mutageny či karcinogeny

Viry schopné způsobit nádorovou transformaci U zvířat – několik typů nádorového onemocnění způsobených virovou infekcí U člověka – dosud jen pár prokázaných patologických stavů: - verrucae vulgaris (benigní) - leukémie z T-buněk (HTLV-1 virus - RNA) - Burkittův lymfom a nazofaryngeální ca (EBV) - ca děložního čípku (HPV) u RNA virů – enzym reverzní transkriptáza přepíše na DNA „onkogen“ (aktivace „protoonkogenu“) DNA viry – vnesou do infikované buňky genetickou informaci přímo ve formě DNA

Získané stavy zvyšující náchylnost ke vzniku nádoru PREKANCERÓZY – tkáňové změny, ve kterých častěji vznikají nádory Stavy chronicky zvýšené proliferace při hojivých procesech (chronický zánět jater, chronické poškození sliznic GIT a respir. traktu…) - typická nejenom  proliferace, ale i změna buněčného typu (metaplazie) Stavy chronicky zvýšené stimulace imunitního systému (např. infekční mononukleóza) x Stavy chronicky snížené stimulace imunitního systému (např. AIDS, imunosupresiva) – snížená schopnost eliminovat nádor v počátku

Infekce jako příčiny maligní transformace buňky Krejsek et al., 2004

Genetická predispozice Genetická predispozice – vrozená porucha obranných mechanizmů, projevující se jako zvýšení pravděpodobnosti vzniku nádoru Podstatou: zděděná alela některého genu, jehož produkt - zvyšuje frekvenci mutací obecně (narušuje opravné mechanizmy) - potlačuje eliminaci buněk nesoucích mutace  supresorové geny Např. vrozený retinoblastom – defekt genu pro supres. faktor pRb Li-Fraumeniho syndrom – defekt genu pro p53 familiární adenomatózní polypóza, neurofibromatóza…

Mechanizmy nádorové transformace buňky = proces, který podmíní změnu jejího fenotypu Projevuje se: Změněnou schopností funkční diferenciace Zvýšenou proliferací Sníženou schopností apoptózy Přítomností telomerázové aktivity Změněnou interakcí s okolnímu buňkami a mezibuněčnou hmotou Změna fenotypu odráží změnu genotypu – je výsledkem somatické genetické změny Krejsek et al., 2004

Mechanizmy nádorové transformace buňky Protoonkogeny - kódují bílkoviny, které se podílejí na přenosu růstových a diferenciačních signálů do buňky  aktivace onkogeny - dominantní zisková mutace  výsledkem je zesílení funkce nebo nabytí nové funkce Krejsek et al., 2004

Aktivace protoonkogenu může ovlivnit nádorových růst na různých úrovních Folsch et al., 2003

Bílkovinné produkty onkogenů lze podle mechanizmu účinku rozdělit na: Krejsek et al., 2004

Příklady buněčných protoonkogenů a mechanizmy jejich přeměny v onkogeny

Mechanizmy nádorové transformace buňky Supresorové geny (antionkogeny) - ztrátové mutace (recesívní) Retinoblastom (nádor sítnice)

Příklady nádorových supresorových genů

Úloha onkogenů a antionkogenů (supresorových genů) v nádorovém bujení Krejsek et al., 2004

Změna uspořádání genomu v chromozomech = chromozomální aberace Existence tzv. zlomových míst  onkogen, který je aktivován přenesením na jiný chromozom - nejznámější philadelphský (Ph) chromozom u CML Nečas et al., 2000

Amplifikace (zmnožení) části genomu Může jít o: Zvýšení počtu kopií přirozeného buněčného onkogenu  např. N-myc u neuroblastomu Získání cizorodé virové genetické informace (onkogenu) může být zdrojem virových onkoproteinů může  expresi buněčného protoonkogenu může potlačit expresi supresorového genu Nečas et al., 2000

Bodová mutace onkogenu nebo supresorového genu Jen u dvou onkogenů – ras a ret – jsou známé bodové mutace v klonech nádorových buněk mutace zesilují funkci pozměněných proteinů  buňka je stimulována k buněčnému dělení Bodové mutace mohou také způsobit ztrátu nebo snížení funkce bílkovinného produktu u supresorových genů

Ztráta (delece) části genetického aparátu buňky Genová x chromozomální Prokázána existence tzv. supresorových genů Produkty:  proliferační aktivitu buňky tím, že ji udržují v G0-stavu Dohlíží na správnost genet. kódu (p53) Zpomalují buněčný proces a umožňují provedení reparace kódují reparační enzymy Nečas et al., 2000

Vícestupňový proces maligní transformace Krejsek et al., 2004

Shrnutí genetických změn buňky vedoucích k maligní transformaci Nádorová transformace je následkem genetické změny ovlivňující: regulaci buněčného cyklu dohled nad správností genomu a případně účinnost reparačních enzymů Náchylnost k buněčné smrti procesem apoptózy Interakce buňky s okolím (adhezivita/invazivita) Výhody oproti „normálním“ buňkám: - zvýšená proliferace - zvýšená odolnost - zvýšená invazivnost Krejsek et al., 2004

Buněčný cyklus a jeho regulace G0 – klidová fáze cyklu, ve které buňka plní své základní funkce a udržuje bazální metabolizmus G1 – syntetizovány RNA, proteiny a enzymy S – replikace DNA, syntéza histonů G2 – dokončení syntézy – především tubulinu a dalších proteinů sloužících k výstavbě mitotického aparátu M – mitóza Krejsek et al., 2004

Některé mechanizmy vedoucí k buněčnému dělení Nečas et al., 2000

Zpomalení buněčného cyklu inhibitory Nečas et al., 2000

Kinetika růstu patologického nádorového klonu Stádia růstu nádoru: několik stupňů: INICIACE - počáteční změna (vznik somatické mutace) - takto změněné buňky mohou někdy setrvávat ve stavu G0 mnoho let PROMOCE – zahájení dělení nádorově transformované buňky PROGRESE Nečas et al., 2000

Počet nádorových buněk Když se buňka začne dělit vzniká klon – počet buněk (N) odráží počet dělení (n): N= 2n Růst nádoru zpomalují: Prodlužování buněčného cyklu Vznik tzv. neproliferující frakce buněk Zánik části buněk nádorového klonu (nedostatečná výživa…) Ztráty buněk odlupování do GIT, urogenitálního traktu či z povrchu kůže Velikost se může i zmenšit – spontánně či po terapii Nečas et al., 2000

Vznik vlastního stromatu v nádoru Velikost cca 1 mg – maximální pro zásobení difúzí živin a kyslíku z okolí Další růst – podmíněn vznikem vlastního stromatu (sítí kapilár napojenou na okolní arterie a vény) angiogenní růstové faktory jsou produkovány nádorem jako odpověď buněk na tkáňovou hypoxii např. VEGF, FGF

Vlastnosti nádoru – malignizace nádoru, vznik druhotných klonů benigní x maligní rychlejší růst invazivní prorůstání (ztráta fenoménu „kontaktní inhibice“) tvorba metastáz Nestabilita genomu – vznik dalších mutací  druhotné klony  heterogenita nádoru Nečas et al., 2000

Interakce nádoru s organizmem hostitele Anatomická lokalizace nádoru: v některých lokalitách se nemusí dlouho projevit (dost prostoru – dutina břišní) x Časná manifestace při nedostatku místa (mozek, mícha) Neurologické projevy Endokrinní aktivita Chrapot, polykací potíže Krev ve stolici, moči Fraktura kosti…..

Paraneoplastický syndrom projevy závislé na přítomnosti nádoru, ale manifestující se změnou funkce tkání a orgánů nádorem primárně nezasažených Endokrinní projevy - Nádory z endokrinních žláz – aktivní  hyperfunkční syndrom i nádory z neendokrinních orgánů  ektopická produkce hormonů např. nádory ledvin a hepatomy mohou produkovat erytropoetin  polycytémie ale i nádory dělohy, plic a mozečku malobuněčný nádor plic – může produkovat ACTH i PTHrP  hyperkalcémie

Kachexie při nádorových onemocněních Častý projev nádorových onemocnění (až v 50% malignit)  významný negativní prognostický faktor ztráta chuti k jídlu (anorexie) váhový úbytek tělesná slabost potlačení imunitních reakcí Patogeneze není dostatečně objasněna – uvažuje se o úloze některých cytokinů (TNF alfa, IL-6, IL-1), leptinu…

Jiné paraneoplastické projevy Bolest Polyneuropatie Patologické zlomeniny kostí Hyperviskózní syndrom Polycytémie Venózní trombózy, embolizace x krvácivé stavy, anémie Patogeneze: komplexní

Invazivní růst nádorů Znak maligního nádoru (norma v embryogeneze a při hojení) Předpokladem je změna normálních vztahů buněk k extracelulární matrix a okolním buňkám Nečas et al., 2000

Tvorba metastáz Při šíření nádoru krevní nebo lymfatickou cestou dochází k narušení cévní stěny a interakcím nádorových buněk s krevními elementy Opětovné zachycení k cévní stěně spočívá pravděpodobně v mikroembolizaci drobných cév nebo zachycení nádor. buněk v mízní uzlině Vlastnosti se mohou lišit od primárního nádoru (heterogenita) Nečas et al., 2000

Šíření nádoru Rozhodující pro prognózu pacienta je nádorová schopnost: - infiltrace (růst v přirozených štěrbinách) - invaze (schopnost pronikat bazální membránou) - metastázování (tj. šíření nádorových buněk s následným usídlením a růstem populací nádorových buněk ve vzdálených tkáních) * lymfogenně – lymfatickými cestami do regionálních mízních uzlin, z nichž se mohou dále šířit * hematogenně – průnik do krevních cév a zanášení do vzdálených orgánů, mohou se tvořit emboly * porogenně – uchycení nádorových buněk na povrchu preformovaných dutin, hlavně v serózních dutinách implantační metastázy – usazení nádor. buněk v místě přímého kontaktu