Nežádoucí účinky léčiv Farmakovigilance Léky v těhotenství a laktaci Lékové interakce

Nežádoucí účinky léčiv

Výskyt NÚL 10 - 20 % hospitalizovaných pacientů příčina 2-6 % všech hospitalizací Pirmohamed BMJ 1998;316:1295-98

Výskyt NÚL Meta-analýza 39 prospektivních studií sledujících závažné NÚ u hospitalizovaných pacientů v USA (vyřazeny chyby v medikaci, non-compliance, předávkování, zneužití, terapeutická selhání a jen podezření na NÚ) Incidence závažných NÚ……………….6,7 % fatálních NÚ………………….0,32 % 1994…..2.216.000 hospit. pac. pro závažný NÚ 106.000 fatálních NÚ / rok !!! = 4.-6. příčina úmrtí Lazarou J.JAMA 1998 Apr 15;279(15):1200-5 extrapolace na ČR ….3-4.000 úmrtí ročně v r. 1999 hlášeno jen 319 podezření na NÚ

Stanovení kauzality NÚL Časová souvislost - dechallenge, rechallenge Biologická/farmakologická souvislost jistá - časová souvislost, nelze vysvětlit jiným způsobem (lékem/onemocněním), dechallenge/rechallenge + pravděpodobná - je souvislost, ale lze také vysvětlit jinou příčinou nepravděpodobná - nepříliš jasná souvislost, lze vysvětlit jinou příčinou nehodnotitelná - nedostatek informací pro určení kauzality

Nežádoucí účinek Reverzibilní Ireverzibilní krvácení při antikoagulační léčbě, hypoglykemické koma při insulinoterapii Ireverzibilní tardivní dyskinese po neuroleptikách agranulocytóza po clozapinu

Mechanismus postižení Mateřská látka / metabolit paracetamol  N-acetylbenzochinonimin (CYP 2E1 x alkohol) Nekovalentní interakce lipoperoxidace - poškození integrity membrán tvorba ROS deplece glutathionu - oxidativní stres modifikace -SH skupin - poškození enzymatické aktivity Ca-ATP-dep transportéry - Ca intracelulárně - buněčná smrt Kovalentní interakce DNA (mutageneze/karcinogeneze/teratogeneze), proteiny, lipidy

Hepatotoxicita 5-10 % hospitalizací pro akutní hepatitidu Místo biotransformace - vznik toxických metabolitů paracetamol Ireverzibilní zvýšení aminotransferáz (statiny)  jaterní selhání (paracetamol, halotan, fenytoin) Riziko chronického postižení (methotrexat) cirhóza, steatóza Také cholestatické postižení - chlorpromazin

Nefrotoxicita Místo exkrece léčiv (zvýšení koncentrace při tubulárním transportu) NSAID - inhibice PG - retence tekutin, kreatinin, hyperkalémie - analgetická nefropatie (chr. intestic. nefritis, papilární nekróza - renální selhání) fenacetin, +kofein ? ACEI - dilatace vas efferens - GFR - ! renální stenóza peniciliny, aminoglykosidy, amfotericin B, cisplatina cyclosporin - konstrikce ranálních arteriol

Lékové alergie ! senzitizace Léky = hapteny….+ nosič  imunogen různé projevy (I - IV typy alergických reakcí) - peniciliny okamžité - anafylaxe, bronchospasmus, angioedém - IgE peniciliny (75%), streptokinasa, heparin akcelerované - urtikarie, astma, lokální zánětlivá r. - IgG opožděná - exantém, artralgie, interstic. nefritis, hematotoxicita - IgM hemolytická anemie - sulfonamidy, agranulocytóza - carbimazol, clozapin ! senzitizace

Hematotoxicita Destičkové a koagulační funkce ASA, NSAID, warfarin - ! Kombinace cefalosporiny - hypoprotrombinemie - krvácivé stavy Trombocytopenie - destrukce x produkce heparin - 25% pacientů mírná trombocytopenie TTP - ticlopidin, clopidogrel - plazmaferéza Aplastická anemie chloramfenikol, sulfonamidy, zlato Agranulocytóza clozapin, metamizol, mianserin, sulfasalazin

Kardiotoxicita Antracykliny (doxorubicin) akutní: poruchy ST, arytmie, myokarditis chronické: kongestivní kardiomyoatie prodloužení QT-intervalu komorová arytmie (torsade de pointes) cisaprid, astemizol, terfenadin - ! lékové interakce fenothiaziny (TCA, neuroleptika)

Ototoxicita Různé projevy: ztráta sluchu, tinnitus, vertigo poškození vláskových buněk vnitřního ucha Antibiotika aminoglykosidy - ! + renální dysfunkce makrolidy - erythromycin Cytostatika cisplatina, vinblastin, vinkristin NSAID vysoké dávky salicylátů

NSA gastropatie Užívání NSA - 10-20% trpí dyspepsií 1 rok léčby….13/1000 (RA) a 7,3/1000 (OA) pacientů min. jednu GI závažnou příhodu (PUB) USA….každoročně hospitalizováno 100.000 pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře 16.500 osob Srovnatelný počet zemře v USA na AIDS ! V ČR (extrapolace)….5.000 hospitalizací a 800 úmrtí

Kožní toxicita projevy urtikarie morbiliformní erupce bulózní Stevens-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza fotosenzitivita (NSA, tetracykliny)

Genetická vnímavost k NÚ farmakogenetika

FARMAKOVIGILANCE

Farmakovigilance Sledování bezpečnosti léčiv v klinickém zkoušení a praxi Identifikace bezpečnostních rizik léčiv Opatření ke zvyšování bezpečnosti léčiv CÍL: minimalizovat riziko spojené s používáním léčiv

Farmakovigilance Interdisciplinární povaha klinická medicína statistika, demografie klinická farmakologie, farmakoepidemiologie kontrolní úřady (SÚKL, MZd) media

Nežádoucí účinek Zákon o léku č. 79/97 Sb. Novela č. 149/00 Nepříznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení určení dg. nebo ovlivnění fyziologických funkcí příčinný vztah k léčivu znám

Závažný nežádoucí účinek / příhoda úmrtí ohrožení života vážné poškození zdraví trvalé následky hospitalizace / prodloužení hospitalizace vrozená anomálie u potomků

Neočekávaný nežádoucí účinek = takový účinek, jehož povaha nebo závažnost nejsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC) / souhrnu údajů pro zkoušejícího

Povinnost hlášení NÚ § 52 zákona o léku Lékař je povinen neprodleně oznámit SÚKLu podezření ze závažného či neočekávaného nežádoucího účinku a to i v případě, že přípravek nebyl použit v souladu s SPC nebo byl zneužit

Odpovědnost za farmakovigilanci Lékař - spontánní hlášení NÚL Držitel rozhodnutí o registraci (výrobce/distributor) - PSUR, hlášení NÚ ze zahraničí - povinnost mít osobu zodpovědnou za farmakovigilanci Kontrolní úřady - SÚKL, MZd

Metody farmakovigilance - surveillance Náhodné případy (kazuistiky, case-series) Organizované spontánní hlášení (lékaři, lékárníci-OTC, farmaceutické firmy) WHO program (SUKL), MedWatch (FDA) Kohortové studie - mohou být prospektivní, sledování určité kohorty po určitou dobu Case-control studies - vzácné NÚ Populační statistiky (el. databázové systémy) - obrovské soubory, obtížné vyhodnocení RCT - nejcennější údaje-incidence, ?etika, náklady (CLASS) Meta-analýzy - metodická náročnost

Velikost souboru Zachycení NÚ s frekvencí 1:6000……….18.000 expozic klinické studie (1-2.000 pacientů před registrací) ……nutnost postmarketingového sledování fenfluramin, dexfenfluramin - používali se od 80. Let, staženy v r. 1997 - postižení srdečních chlopní, plicní hypertenze

Lékové interakce

Definice a rozdělení LI =…podání látky (léčiva) A ovlivňuje účinek léčiva B farmakodynamické LI - změna účinku bez ovlivnění farmakokinetických parametrů farmakokinetické - ovlivnění farmakokinetiky klinicky významné / nevýznamné záleží na terapeutickém rozmezí/indexu přínosné (kombinace analgetik, antihypertenziva, astma) škodlivé synergní / antagonistické

Farmakodynamické interakce Diuretika + digoxin: hypokalemie - glykosidová toxicita IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce warfarin + ASA (NSAID):  krvácivosti NSAID + antihypertenziva:  antihypertenzní efekt nesedativní antihistaminika + alkohol:  sedace

Farmakokinetické interakce Absorpce Distribuce Biotransformace Exkrece

Absorpce Ovlivnění GIT motility, vyprazdňování žaludku urychlení - metoclopramid, cisaprid zpomalení - atropin, opioidy Zabránění resorpce cholestyramin x warfarin, digoxin adrenalin v lokálních anestetikách

Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny většinou klinicky nevýznamné (+  eliminace) ASA, NSAID, perorální antidiabetika, sulfonamidy, fenytoin phenylbutazon x warfarin = vytěsnění z vazby na albumin + inhibice mtabolismu S-warfarinu salicyláty + methotrexat: + inhibice tubulární sekrece verapamil, amiodaron + digoxin: + snížení renální exkrece

Biotransformace Cytochrom P-450 - izoenzymy CYP 3A4, 2D6, 1A2, 2C9 INDUKCE (barbituráty, rifampicin, fenytoin, carbamazepin, ethanol) X warfarin, OC, cyklosporin; paracetamol INHIBICE (cimetidin. 3A4-makrolidy, imidazoly, SSRI, grapefruit. Šťáva; 2D6 - verapamil, amiodaron) terfenadin, astemizol, cisaprid, cyklosporin, digoxin Xantinoxidáza - alopurinol x azathioprin Aldehyddehydrogenáza x disulfiram x warfarin

Genetický polymorfismus Metabolizátoři - pomalí, intermediární, rychlí, ultrarychlí CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 xantinoxidáza, alkoholdehydrogenáza, COMT, ACE fenotypizace - individualizace terapie

Exkrece Změna vazby na plazmat. bílkoviny - volné frakce -  filtrace - exkrece Inhibice tubulární sekrece probenecid x penicilin, AZT změna množství moči a pH diuretika

Složky potravy, fytofarmaka Grapefruitová šťáva inhibitor 3A4 x felodipin (CCB), terfenadin, cyklosporin Třezalka tečkovaná hypericin - induktor 3A4 - antiretrovirotika, digoxin, warfarin, cyklosporin OTC léky - salicyláty, paracetamol, NSAID Kouření - indukce 1A2 (imipramin, clozapin, propranolol) Alkohol - 2E1

Léky v těhotenství a laktaci

THALIDOMID Thalidomid (Contergan) - 1956 -ranní nevolnost těhotných žen ve 28 zemích 100 000 kg thalidomidu, postiženo více než 10.000 dětí - fokomelie teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) většina zvířecích druhů (kromě králíka) - 20-300 mg/kg stačila jednorázová dávka 50-100 mg v kritickém období (21.-36. den po koncepci)

Rizika Podání kontraindikovaného léku Nepodání indikovaného léku

Realita kompendia, příbal. leták, SPC: „lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“ = ALIBISMUS

Kategorie rizik - FDA A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko -levothyroxin, liothironin B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny - paracetamol C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen - teofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán - beta-blokátory, ACEi (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem perorální kontraceptiva, statiny

Kategorie rizik Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X A - prokazatelně bezpečné X- prokazatelné teratogeny Německo - stupeň 1.-11.

teratogen Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené malformace nebo funkční defekt během embryonálního nebo fetálního vývoje

Teratogenní působení léčiv „Načasování“ teratogenního impulsu („okno“) před implantací - blastogeneze - nízká citlivost („všechno nebo nic“) ! 15.-55. den těhotenství - organogeneze - zvýšené riziko (první trimestr) fetalní období - nedochází k viditelným malformacím, ale např. poškození funkce CNS druhová specificita působení -zvířecí modely mají jen omezenou hodnotu testování nových léčiv na těhotných ženách je nepřípustné

Mechanismus poškození obtížně zjistitelné (thalidomid-25 teorií, kortikosteroidy-rozštěpy u zvířat, ne u lidí) přímá toxicita - cytostatika, antiep. (PHE, CBZ, VAL) placentární transport - Cd multifaktoriální

Nástroje identifikace teratogenity v humánní farmakologii Case-reports - lithium - srdeční malformace Case-control studies - stilbestrol - adenoca vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u zvířat) Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin (Intervenční studie) - RCT - kys. listová (0,8 mg denně v prevenci rozštěpů neurální trubice Meta-analýzy - metronidazol

Teratogeny v I. timestru fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, CNS defekty heparin (demineralizace kost u matky- volba LMW) retinoidy-def. CNS, srdce, končetin, jater danazol cytostatika (fluorouracil, metotrexat, cyclofosfamid, busulfan,…)

Teratogeny ve fetálním období ACEI -renální selhání, oligohydramnion tyreostatika (carbimazol, thiamazol, propylthiouracil) benzodiazepiny - vznik závislosti barbituráty - vznik závislosti beta-blokátory (atenolol) NSA - konstrikce ductus arteriosus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální hemoragie ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení cytostatika

Závěry Při každém předepsání lékuženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství Při chronické medikaci (epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci Není vhodné přerušovat účinnou farmakoterapii bez zvážení důvodu

Léky a kojení

Užívání léků u kojících žen Mezinárodní studie z r. 1992 - 14 000 těhotných + kojících 79% žen užívalo během kojení alespoň 1 lék v průměru 3,3 různých léků Horká linka pro problémy s kojením při novoroz. odd.FTN celkem cca 1000 dotazů/rok 1999 problematika léků při kojení 7,1% (6. nejčastější typ dotazů)

Souhrnný metodický pokyn o lécích a kojení U nás neexistuje v USA metodický pokyn AAP (Přestup léků a jiných chemikálií do mateřského mléka - z r. 1983, revidován r. 1989 a 1994) Firemní informace nadměrně opatrné (prospektivní studie s léky u kojících žen prakticky neexistují)

Mýty o lécích a kojení Záměna s léky v těhotenství (placentou přestup léků více než do mléka, riziko teratogenity) Ojedinělé případy dokumentovaných NÚ u kojených dětí Obavy matek Prospektivní studie 203 kojících žen, jimž byla předepsána ATB + dostaly radu, že při léčbě mohou kojit 15% svévolně léčbu nezahájilo 7% přestalo kojit

Přestup léků do mateřského mléka Přestupují téměř všechny léky většina pasivní difuzí (koncentrační gradient) některé aktivním transportem (např. cimetidin) transcelulární difuze (prostory mezi buňkami)

Přestup léků do MM - na čem závisí Farmakokinetika léku v organismu matky prokrvení mléční žlázy anatomie a fyziologie mléčné žlázy složení mléka fyzikálně-chemické vlastnosti léku pH plazmy a mléka množství tvořeného mléka

Farmakologické ovlivnění tvorby mléka Snížení bromokriptin estrogeny androgeny antihistaminika barbituráty apomorfin levodopa pyridoxin Zvýšení metoclopramid reserpin imipramin fenothiazin sulpirid TSH

Klinický význam přestupu léku do MM Stupeň přestupu frekvence kojení množství vypitého mléka farmakokinetika léku v organismu kojence klinické působení léku na kojence

Omezení působení léku na kojené dítě Správné rozhodnutí o léčbě (dle norské studie z 970 žen dosávalo 90% léky za pobytu v porodnici - 86% hypnotika, 65-95% analgetika) Správná volba léku Vhodný režim kojení - užít lék těsně po kojení (max. koncentrace v mléce za 1 - 3 h po podání matce p.o.) - užít lék před nejdelším spánkem dítěte Přerušení kojení - při krátkodobém podání léku (za 4-5 eliminačních poločasů se vyloučí 94-97% léku) - poučit matku, jak zachovat laktaci - alternativní krmení

Léky kontraindikované během kojení Cytostatika- imunosuprese, neutropenie, vliv na růst?, kancerogeneze? Návykové látky (amfetamin, kokain, heroin, marihuana, LSD, alkohol, nikotin) - ovlivnění CNS, mateřského chování Námelové alkaloidy (bromokriptin snižuje laktaci, ergotamin - zvracení, průjem, křeče) Jodidy - riziko strumy, hypotyreozy Radioaktivní izotopy - přerušit kojení Zlato Lithium - vysoké hladiny v mléce, možný efekt na CNS Estrogeny (orální kontraceptiva) - až po 6. týdnu Thiouracil - možnost strumy, thyreosuprese, agranulocytoza

Léky zasluhující zvýšenou opatrnost Léky ovlivňující CNS - antidepresiva, antipsychotika, benzodiazepiny Léky, u nichž byly hlášeny závažné NÚ aspirin (metabol. acidoza), atenolol (beta blokáda), karbamazepin (sedace, hyperexcitabilita, cholestat. hepatitis), clemastin (hyperexcitabilita, ospalost), phenobarbital (sedace, methemoglobinemie), sulfasalazin (krvavý průjem), metronidazol (potenc. kancerogenní), TTC ?

www.farmakologie.net