Postavení peginterferonu v léčbě HCV:trojkombinace Petr Urbánek

Výchozí situace Interferon není mrtev, alespoň zatím –Léčebné režimy obsahující interferon si určitou roli ponechají i v nejbližší době

SVR (%) IFN 6 měs PegIFN/ RBV 12 měs IFN 12 měs IFN/RBV 12 měs PegIFN 12 měs rIFN RBV PegIFN 1991 DAA PegIFN/ RBV/ DAA IFN/RBV 6 měs DAA + RBV ± PegIFN Dobré zprávy z nedávné historie

První generace DAA: Telaprevir a Boceprevir

Velký pokrok HCV GT1 Naïvní pacienti SVR (%) PegIFN/RBVBOC or TVR + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:

SVR (%) Relapseři [1,2] Parciální Respondeři [1,2] PegIFN/RBV 1. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bronowicki JP, et al. EASL Abstract 11. Null Respondeři [2,3] BOC or TVR + PegIFN/RBV Velký pokrok HCV GT1 opakovaně léčení pacienti

Počet tablet Požadavky na stravu CYP3A4 PI metabolity Lékové interakce RAV BOC = 12/d RBV = 4-7/d TVR = 6/d RBV = 4-7/d Léčba je účinnější, ale také složitější

Očekávání směrem k novým režimům Tolerance / Bezpečn o st Účinnost Peg/RBV + BOC/TVR Očekávání  70% - 80% SVR  Dávkování 1x-2xdenně  Minimum NÚ  Kratší trvání s nebo bez RGT  týdenní režim pro všechny či většinu pacientů Peg/RBV + DAA 2. gen

Simeprevir + P/R RGT; HCV GT 1 naïvní pacienti + relapseři QUEST-1, QUEST-2, PROMISE Jacobson I, et al. EASL Abstract Simeprevir 150 mg QD + P/R* (n = 264) GT1 HCV (n = 394) Stratifikace podle GT1 subtypu; IL28B genotypu P/R *Response-guided therapy: Pacienti s HCV RNA < 25 IU/ml v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 12 byli léčeni celkem 24 týdnů. Všichni ostatní byli léčeni po dobu 48 týdnů. P/R Placebo + P/R (n = 130) Tý 24Tý 48 Tý 12: RGT

SMV + P/R SVR12 (%) / / / / 134 QUEST-1 [1] QUEST-2 [2] SVR12 (%) / / 133 PROMISE [3] Naïvní pacienti Relapseři 1. Jacobson I, et al. EASL Abstract Manns M, et al. EASL Abstract Lawitz E, et al. DDW Abstract 869b. P/R SMV + P/R

Studie QUEST 8% nesplnilo RGT→SVR 25% a proto není RGT doporučena v SPC Jacobson I, et al. AASLD Abstract Pacienti (%) Splnilo RGT kriteria SVR 88 n/N = 405/ / 521

Studie QUEST Subtyp 1a ≠ 1b Jacobson I, et al. AASLD Abstract Pravděpodobně kvůli přítomnosti Q80K polymorfismu u GT1a 62/ / / / 267 SVR12 (%) GT1a GT1b Simeprevir + P/R (RGT ) Placebo + P/R

Simeprevir nemá přínos je-li přítomna Q80K mutace SVR12 (%) / / / 165 GT1bGT1a bez Q80K GT1a + Q80K Q80K byla přítomna u 34% pacientů s GT1A a v těchto případech nedošlo k navýšení SVR / / 83 23/ 44 SMV + P/R P/R n/N = Jacobson I, et al. AASLD Abstract 1122.

12 tý 36 tý Simeprevir + P/R u GT1 HCV:Schválené indikace Simeprevir 150 mg/d spolu s P/R Léčebně naivní a relapseři včetně cirhotiků Předchozí parciální a null respondéři, včetně cirhotiků Stopping rules 12 tý Léčebný týdenHCV RNA (IU/ml)Akce 4≥ 25Ukončit celou terapii 12≥ 25Ukončit P/R (SMV končí vždy ve 12. týdnu) 24≥ 25Ukončít P/R Simeprevir + P/R P/R Simeprevir + P/R P/R Simeprevir SPC].

Souhrn Pro –SMV – jednoduché dávkování –Dobrá tolerance –85% pacientů může být léčeno 24 týdnů –Cena celé kombinace Proti –Q80K - testována by měla být uv šech pacientů indikovaných k SMV –Problém lékových interakcí

Varianty 4K s PEG-IFN Tolerability/Safety Efficacy Peg/RBV Peg/RBV + BOC/TVR Peg/RBV + PI + NS5A Peg/RBV + PI + Nuc Peg/RBV + DAA 2. gen Peg/RBV + 2 DAA Tolerance / Bezpečnsot Účinnost

Mohou DAA navýšit účinnost režimu s PEG-IFN? Diago M, et al. Gut. 2006;55: NRSVR P =.003 IP-10 (pg/ml) (197.4) (311.2)  Hladina IP-10 je významně vyšší u NR při začátku léčby

Konverze nonrespondérů na respondéry Gane EJ, et al. Lancet. 2010;376: PI + Nuc x 4 tý před P/R IFN Relapseři IFN Null Respondeři NaivníPlacebo IP-10 concentration (ng/mL) Study Day: Cohort:  Hladiny IP-10 během léčby DAA významně klesly a tím byl nastaven nový výchozí bod, kdy původní NR se blížili příznivějším kategoriím.

84 [3] 62/74 93* [2] 38/41 4K u předchozích null respondérů SVR12 or 24 (%) 90 [1] 9/10  4K se jeví jako dobrá varianta pro null respondéry  Režim byl dobře tolerován, ale byli vyřazeni cirhotici *Asunaprevir QD a BID kombinace. n/N = SVR12 (%) 61% GT1a n/N = Daclatasvir (NS5A) + Asunaprevir (PI) + P/R x 24 tý (Quad) Danoprevir/r (PI) + Mericitabine (Nuc) + P/R x 24 tý (Quad) [3] 1. Lok AS, et al. N Engl J Med. 2012;366: Lok AS, et al. AASLD Abstract Feld JJ, et al. AASLD Abstract 81. Iniciální skupina Početnější skupina (88% GT1a)

Souhrn 1. generace PI bude brzo nahrazena –SMV + P/R x 24 týdnů – problém s Q80K u GT1a –SOF + P/R x 12 týdnů u GT1 –Cena V ČR si 3K režimy s PEG-IFN své určité místo ještě ponechají –Jak dlouho?