František Duška 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha

 Zlepšuje se krátkodobá (28-denní) mortalita u většiny stavů (sepse, ARDS)  Zvyšuje se dostupnost intenzívní péče, rozšiřují se indikace  Důsledek = odložená mortalita  Stále větší % pacientů je přeloženo z JIP, ale umírá v nemocnici, v OCHRIPu nebo doma do 1 roku  CAP: 11% mortalita v nemocnici, ale dalších 29% zemře do 1 roku (Kaplan, Arch Int Med, 2003)

 ARDS na UPV, n=117  věk 45 (36-58) let  na JIP 25 (12-40) dní z toho 21 na UPV  Sledováni 12 měs po propuštění  Test 6 min chůze, testy plicních fcí a kvality života Test 6min chůze:49% 64% 66% [% normy za 3, 6 a 12 měs] Jen 6% bylo limitováno plicními funkcemi, ostatní byli omezeni svalovou slabostí!!! Herridge, M. et al. N Engl J Med 2003;348:

Herridge et al., NEJM 2011 (Apr. 7)

Kritický stav Systémový zánět Inaktivita svalů ROS Hormonální změny Myopatie Inexcitabilita membrány Poruchy SR Poruchy myofibril Bioenergetické selhání Slabost krit.n. (ICUAW) Sarkopenie Rozvolnění myofibril Proteolýza Apoptóza jader Zpomalené hojení, weaning Infekce Následky snížení výkonnosti omezení kvality života měsíce a léta po propuštění (hodiny až dny)(dny až týdny)(měsíce až roky)

Levine S et al. N Engl J Med 2008;358:

3. DEN HOSPITALIZACE33. DEN HOSPITALIZACE

 Příčiny odložené mortality jsou následky svalové slabosti, sarkopenie a imobility: TEN, pneumonie, pády  Svalová slabost a atrofie (sarkopenie) vzniká v průběhu intenzívní péče.  Jak vzniká? Proč vzniká?  Je možné tomu bránit?

 Patofyziologie sarkopenie kriticky nemocných  Odyssea růstového hormonu  Perspektivy

 Hypotetické možnosti:  Nutrice  Obsah kalorií a proteinů  Speciální substráty (Gln, 3-HMB, VLI, kreatin)  Anabolické hormony/inhibitory katabolických hormonů  Cvičení

 Inzulín – rezistence, overfeeding  Steroidy:  Testosteron a prekurzory: hepatotoxicita, imunosuprese, virilizace, suprese endog. syntézy  Oxandrolon – nepříznivé výsledky (výj: popáleniny)  Růstový hormon

IGF-1 GH Lipolýza Proteosyntéza

 Zneužíván kulturisty i atlety:  „ rastový hormón je najlepšia vec na svete …“ ( )  Lipolýza + proteosyntéza  efekt přímý: GH receptor – hyperglykémie  zvýšení syntézy IGF-1 – spíše hypoglykemizující  Teoreticky ideální anabolické agens pro kriticky nemocné…

 U kriticky nemocných řada malých studií bez tvrdých endpointů:  Zlepšení dusíkové bilance  Bez vlivu na morbiditu či mortalitu  Dávkování: tradičně 0,1 mg/kg s.c. 1x denně  Historicky odvozeno (Sorroff 1961)  „Rezistence na růstový hormon“, neznámá fyziologie sekrece (nedostupnost RIA) Soroff 1966, Ziegler 1987, Ponting 1988, Jiang 1989, Herndon 1990, Douglas 1990, Pape 1990, Hammarqvist 1991, Gottardis 1994, Fleming 1992, Voerman 1992 a 1995, Knox 1995, Roth 1995, Pitchard 1996, Gamrin 2000

 1999 Takala et al.: NEJM 341(11):  n=532, KCH, břišní chir., resp. selh., trauma  od dne 0,1 mg/kg GH s.c. vs. placebo do propuštění z JIP, max 21 dní  nutrice: ~1500kcal/den s 0,9 g/kg prot., bez Gln  Výsledky: dvojnásobný vzestup mortality ve skupině léčené GH (z 20 na 39% resp. z 18 na 44%)  Studie předčasně ukončena  Příčina excesu v mortalitě: sepse, MODS

 Příčiny???  zablokování endogenní dodávky glutaminu  deficit  imunosuprese  infekce, MODS  hyperglykémie  příliš časné podání  NÚ megadávek: retence tekutin, inzul. rezistence  Výsledek: konec užívání GH v intenzivní péči, konec studií s ním

van den Berghe et al., 2003 Koreluje s mortalitou lépe než APACHE II (Sarshar, Crit Care, 2011) Koreluje s mortalitou lépe než APACHE II (Sarshar, Crit Care, 2011) S.c. megadávka

SituaceDávkaPodání Fyziologická sekrece 7-14  g/kg.den pulzní Kulturisti  g/kg.den ve 2 dávkách i.m./s.c. Substituce u hypopituit. 30  g/kg.den 1 x denně s.c. Takala et.al. 100  g/kg.den 1x denně s.c.

 Hypotéza: dobré anabolikum, ale jen při splnění podmínek  současná suplementace glutaminu, adekvátní EN  prevence hyperglykémie i.v. inzulínem  ne paušálně, ale pouze prolongovaně krit. nemocným s manifestním proteokatabolismem (= po odeznění hypermetabolické fáze)  substituční dávky GH v i.v. pulzech spíše než megadávky 1x denně s.c.

 Prospektivní dvojitě slepá rand. studie, prolongovaně krit. nem. po polytraumatu  celkem 50  g/kg.den GH v 8 i.v. pulzech s maximem nad ránem od 10. dne + Gln 0,3 g/kg iv.  placebo + Gln  otevřená kontrolní větev: izokalorická (80% EE) a izonitrogenní (1.5 g/kg.den) nutrice bez gln  Prim. endpointy: N-bilance a horm. odpověď

Duska et al.: Crit Care Med, 2008

Duska et al Growth Horm IGF Res 2008 Gln [uM/l]

>3 kg LBM Duska et al.: Crit Care Med, 2008

 Další výsledky:  zhoršení inzulínové rezistence lze překonat vyšším dávkováním inzulínu a dosáhnout normoglykémií  aktivuje lipolýzu (přes vyšší hladiny inzulínu!)  bez vlivu na imunitu vč. in vitro proliferační schopnosti T-lymfocytů  (mortalita ani infekční komplikace se nelišily)

 GH v substituční dávce pulzně podávaný je  Endokrinně účinný (normalizace IGF-1)  Anabolicky účinný  Má potenciál prohlubovat hypoglutaminémii i přes substituci glutaminu (až k imunosupresi)  Je účinně lipolytický i přes vysoké hladiny inzulínu a zvyšuje energetický výdej o ~10%  Není divu, že jako „magická injekce všem“ je nebezpečný….

 Ovlivnění proliferace myoblastů v reparační fázi sarkopenie?  Ovlivnění energetického metabolismu v kosterním svalu na úrovni mitochondrie?  Rekombinantní IGF-1:  Samostatně je neúčinný (Yarwood 1997)  Užíván v atletice – zatím není rutinně detekován  Kombinace GH + IGF-1 (Umpleby 2002; Carrol 2004)  GHRH (Messotten, 2006)

 Růstový hormon je v současné době u kriticky nemocných kontraindikován (SPC)  Má však budoucnost  U vybraných pac. význačnou sarkopenií (ARDS, open abdomen, COPD, popáleniny?)  Spolu se zvýšenou suplementací glutaminu (0,6 g/kg.den?) a kontrolou glykémie i.v. inzulínem  Ne dříve než od týdne, přerušení při sepsích

F.J. BertuchF.J. Bertuch (

 Děkuji za pozornost!  Deklarace střetu zájmů:  Placené přednášky pro fy Fresenius Kabi, Octapharma (Švédsko)  Originální výzkum financován z grantů (IGA NR /2004) a výzkumných záměrů MZ ČR, bez účasti farmaceutických firem  Prezentace ke stažení: