Vliv akutního hladovění a diabetes mellitus 2. typu na inzulínovou rezistenci a energetický metabolismus u obézních MUDr. František Duška (školitel: prof. MUDr. Michal Anděl, CSc) 3. lékařská fakulta Unverzity Karlovy, Praha
Úvod Klinický problém: Velmi variabilní odpověď pacientů s T2DM na nízkokalorické režimy U některých „prolomení inzulínorezistence“, ketogeneze, redukce hmotnosti U některých přetrvává inzulínorezistence, proteokatabolismus, neredukují hmotnost
Úvod U zdravých nediabetiků vede akutní hladovění ke zhoršení tolerance glukózy (Hoffmeister, 1890) ▫Porucha postprandiální sekrece inzulínu (Fink, 1974, Unger, 1976) ▫Zhoršení citlivosti k inzulínu (Mansel, 1990) Jde o přirozený důsledek přestavby metabolismu na utilizaci tuku a šetření glukózy a potažmo tělesných proteinů
Úvod: hladovění a T2DM T2DM alteruje klíčové regulace při hladovění: ▫Bazálně zvýšené NEFA, které nestoupají (Roden, 1996, Hawkins 2003) ▫Bazální hyperglukagonemii, bez vzestupu při hladovění (Gannon, 1996) ▫Při hladovění spíše klesá HGO (Glauber, 1987) a glukoneogeneze (Wajgnot, 2001) Po hladovění u T2DM je popisován pokles lačných glykémií i plochy pod křivkou oGTT (Jackson, 1971, Hendon, 1983, Belfiore, 1987, Watts, 1990)
Úvod: proteokatabolismus a T2DM Teorie šetrného genu (Neel, 1962, Cahill, 1966, Ozanne&Hales, 1998) : inzulínorezistentní sval ▫šetří glukózu, a tím vytváří selekční výhodu při hladovění ▫predisponuje k rozvoji T2DM za časů nadbytku Přítomnost T2DM zvyšuje proteokatabolismus při nízkokalorických dietách (Gougeon,1994) ▫Striktní kontrolou glykémie lze ztráty snížit (Gougeon 1997, 1998, 2000)
Cíle Jaký je vliv akutního hladovění na citlivost k inzulínu u T2DM? Jaké faktory ovlivňují u T2DM poměr ztráty beztukové hmoty a tělesného tuku v akutní fázi hladovění u diabetiků? Existuje fyziologické vysvětlení, proč by pro některé pacienty mohla být hladovka prospěšná?
Metody: subjekty ParametrT2DMOBP N (pohlaví)10 (M=6, Ž=4)10 (M=4, Ž=6)NS Věk (let) 54,5±5,052,8±6,7NS BMI (kg/m 2 )37,0±7,537,5 ± 4,8NS Trvání T2DM11,1±7,9 let (norm. oGTT)- Lačný C-peptid (pM)979±401 (min.:418 pM) 1198±318NS
Design studie Prospektivní, otevřená, kontrolovaná Design: 60 hodin úplného hladovění za hospitalizace vyšetření inzulínové senzitivity izoglykemickým clampem (před a po hladovění) nepřímá kalorimetrie á 12 hod energetické substráty v plazmě á 2 hod antropometrie, endokrinní testy
Výsledky: energetické substráty T2DMOBp T2DMp OB 12 hod36 hod60 hod12 hod36 hod60 hodANOVA Glykémie [mM] 10,8 2,7*10,4 3,0 * 10,4 3.3*5.2 0.44,9 0,44.4 0,4 NSp<0,001 NEFA [mM] 0,63 0.24 * 0,56 0,240,59 0,130,41 0.140,43 0,170,41 0,16 NS 3-HB [mM] 0,17 * 0,020,42 0,24 * 0,90 * 0.100,03 0.000,20 0,220,72 0,12 p<0,001 Albumin [g/l] 38,9 4,639,1 3,841,4 4,238,3 4,339,8 2,940,6 2,1 NS Laktát [mM] 1,5 0,61,2 0,5 * 1,4 0,4 * 1,3 0,31,1 0,10,9 0,4 NSp=0.031 TG [mM] 2,44 0,632,46 0,912,56 1,332,11 0,662,01 0,761,89 0,78 NS * označuje signifikantní (p<0,05) rozdíl mezi T2DM a OB (oboustranný t-test).
Výsledky: hormonální změny T2DMOBp T2DMp OB ANOVA Celk.IGF-1 [ g/l] 186 81 * 118 63 p <0,01NS Free IGF-1 [ g/l] 1,2 1,00,7 0,60,8 0,70,7 0,51,0 1,00,7 0,4 NS IGFBP-1 [ g/l]20 12 * 18 10 * 20 88484959513 9 NS IGFBP-3 [mg/l] 3,6 1,43,1 1,9 * 3,2 0,93,5 0,93,8 0,53,7 0,6 NS Glukagon [ g/l]41 1143 1349 20341334134315431549214921 NSp<0,01 C-peptid [pmol/l] 979 329 NSp<0.01 TSH [mU/l]2,4 2,12,5 1,52,7 1,702,0 0,91,8 0,51,7 0,4NS
: - - T2DM, - - OB
Energetický metabolismus Hodiny hladovění T2DM (n=10)OB (n=10)ANOVA T2DMOB Energet. výdej [kJ.den -1.m -2 ] 3194 310 * 3229 349 * 3027 204 NS Ox. sacharidy [g.den -1.m -2 ] 99 12 * 140 60 p=0,02NS Oxid. lipidy [g.den -1.m -2 ] 131 49 NSp=0,01 Oxid. proteiny [g.den -1.m -2 ] 26 724 824 724 824 7 * 31 923 1018 519 1016 7NSp<0,01 * označuje signifikantní (p<0,05) rozdíl mezi T2DM a OB (oboustranný t-test).
Výsledky – inzulínová rezistence převzati p<0.04 p<0.03 p=0.07 p<0.05
Výsledky – prediktory změny IR
Výsledky: vliv hyperinzulinémie na hladinu NEFA v plazmě T2DMOB Před hladověnímPo hladověníPřed hladověnímPo hladovění Bazálně 558 186 * 634 189 * 317 fáze clampu 339 255 * (54%)427 217 * (70%)121 69 (40%)207 106 (52%) 2. fáze clampu332 248 * (51% * )374 251 * (60% * )73 30 (25%)106 54 (30%) Hodnoty v mol/l. * ) významný (p<0,05 ) rozdíl mezi T2DM a OB (dvoustranný t-test) Ve 2. fázi clampu je suprese NEFA významně (p<0,05) nižší u T2DM než u OB, a to před i po hladovění. Hladovění signifikantně neovlivňuje supresi hladiny NEFA ani u jedné ze skupin (i když je patrný trend ke zhoršení citlivosti).
Výsledky - proteokatabolismus Hodiny hladovění
Výsledky – faktory, určující rychlost katabolismu proteinů u T2DM - + Glykémie T=3,2 ( p=0,048 ) Katecholamin y T=5,9 ( p=0,010 ) Inzulinémie T=-5,1 ( p=0,014 ) Ketolátky T=-6,6 ( p=0,011 ) Faktory s vlivem na katabolismus proteinů mezi hodinou hladovění: Součástí modelu, ale vliv je NS po adjustaci na ostatní faktory: +: 3-MH, NEFA -: - Bez vlivu: věk, BMI, M-hodnota C-peptid GH (plocha pod křivkou) glukagonemie glutaminemie Vlastnosti regresní rovnice R 2 =0,92; F=17,1; p=0,02
Výsledky – faktory, určující rychlost katabolismu proteinů u OB - + Inzulinémie T=-5,24 ( p=0,034 ) NEFA T=10 (p=0,01) Součástí modelu, ale vliv je NS po adjustaci na ostatní faktory: +: 3-MH, glykémie -: 0 Bez vlivu: věk, BMI, M-hodnota C-peptid GH (plocha pod křivkou) glukagonemie glutaminemie ketolátky Vlastnosti regresní rovnice R 2 =0,96; F=32,5; p=0,03
Závěry: Jaký je vliv akutního hladovění na citlivost k inzulínu u T2DM? Pacienti s T2DM reagují na hladovění zhoršením citlivosti glukózového metabolismu k inzulínu ▫odpověď je predikovatelná podle bazální citlivosti k inzulínu: čím vyšší citlivost k inzulínu bazálně, tím větší zhoršení za hladovění Pacienti T2DM mají v porovnání s OB zhoršenou schopnost inzulínu suprimovat plazmatické NEFA a hladovění tuto schopnost nevýznamně dále snižuje
Závěry: Jak přítomnost T2DM ovlivňuje katabolismus proteinů a jaké faktory ovlivňují u T2DM poměr ztráty beztukové hmoty a tělesného tuku v akutní fázi hladovění u diabetiků? Přítomnost T2DM alteruje snižování katabolismu proteinů v průběhu hladovění Děje se tak vlivem hyperglykémie a relativního deficitu cirkulujícího inzulínu a ketonů
Závěry: Existuje fyziologické vysvětlení, proč by pro některé pacienty mohla být hladovka prospěšná? Velikost a složení vzorku nedovoluje silné závěry, ale zdá se, že: ▫drastická redukce hmotnosti je pro T2DM nevhodná (zhoršuje IR, vyšší ztráty N) ▫lze ji připustit u 10-20% pacientů s nejtěžší inzulinorezistencí, a to za striktního udržování euglykémie inzulinoterapií
Publikační výstupy: Originální články: ▫Duska F et al.: Effects of acute starvation on insulin resistance in obese patients with and without type 2 diabetes mellitus. Clin Nutr Dec;24(6): (IF = 2,30) ▫Duska F et al: Analysis of factors influencing nitrogen balance during acute starvation in obese subject with and without type 2 diabetes. Clin Nutr 2007 [in print] (IF = 2,30) Ostatní: ▫Duska F et al.: Acute starvation impairs insulin resistance in type 2 diabetic patients: Diabetologia 46: Aug 2003 (Suppl. 2): 573 ▫přednášky a s tím spojené publikace v nerecenzovaných sbornících (Diabetol. dny Luhačovice, věd konf. 3. LF UK etc.)