INTERNÍ KLINIKA FAKULTNÍ NEMOCNICE V MOTOLE UNIVERZITA KARLOVA 2. LF Vaskulitidy MUDr. Michal Podrazil Ústav imunologie UK 2.LF, Praha

heterogenn í skupina onemocněn í z á nět c é vn í stěny vede k destrukci, proliferaci a k z ú žen í až uz á věru lumen s n á slednou poruchou prokrven í v z á sobovan é oblasti Vaskulitidy

Systémové vaskulitidy - etiologie  primární vaskulitidy  sekundární vaskulitidy  příčiny sekundárních vaskulitid - zevní antigeny - infekce, - alergické (polékové vaskulitidy, sérová nemoc) - vnitřní antigeny - systémové autoimunitní choroby, nádory - radiační vaskulitis

Klasifikace vaskulitid  kalibr cév  histologická klasifikace  patogenetická klasifikace  serologická klasifikace  nosologické jednotky  Chapell-Hill Consensus on Nomenclature of Vaskulitis, 1992

Postihuj í c í velk é a středn í (zř í dka mal é ) c é vy Obrovskobuněčn á tempor á ln í arteriitida Takayasuova arteritida Izolovan á angiitida CNS Postihuj í c í předev ší m středn í a mal é c é vy Polyarteritis nodosa Churgův-Straussov é syndrom Postihuj í c í přev á žně mal é c é vy Mikroskopick á polyangiitida Henochova-Sch ö nleinova purpura Kožn í leukocytoklastick á vaskulitida Wegenerova granulomat ó za Ostatn í vaskulitick é syndromy Buergerova choroba, Bechcetův syndrom, Coganův syndrom, Kawasakiho choroba Primární vaskulitidy

Klasifikace prim á rn í ch vaskulitid

Patogenetick á klasifikace vaskulitid lineární GP, anti GBM granulární imunokomplexy pauciimunní ANCA imunohistochemie IF depozita

Circulating anti-GBM antibodies with linear glomerular IF staining Little or no glomerular IF immunoglobulin staining Glomerular immune complex localization with granular IF staining ANTIBODY MEDIATED GLOMERULONEPHRITIS Anti-GBM glomerulonephritis Idiopathic (pauci- immune) glomerulonephritis Immune complex glomerulonephritis Ch.Jennette, 2002

ANCA - historie  Wiik, GS-ANA, Ann Rheum. Dis 1974  Davies et al: Necrotizing GN with antineutrophil antibodies..Br Med.J.1982  van der Woude et al: ANCA in WG, Lancet 1985  Jenne et al: Wegener autoantigen decoded. Nature 1990

ANCA - antineutrophil cytoplasmic autoantibodies cílové antigeny - součásti granul PMN proteináza 3 (PR3) myeloperoxidáza (MPO) laktoferin, elastáza,... C-, P-, A-ANCA protein zvyšující baktericidii a permeabilitu (BPI)

Patogenetick á ú loha ANCA Genetická predispozice (CFTR, A1AT, Fc..) Poškození tkání (cévy,plíce..) Inhibice mikrobicidie ANCA Stimulace O 2 -, degranulace Zevní prostředí (infekce, SiO 2, léky) Granulomatózní zánět +- Dysfunkce makrofágů +,- Neadekvátní cytokinové prostředí, TH1/TH2

Diagnostick é asociace ANCA C-ANCA Dg / cílový antigen Wegenerova gr. / PR3 Cystická fibróza / BPI P-ANCA Dg / cílový antigen Mikroskopická polyangiitis, iRPGN / MPO RA, JCA / MPO, LF C,P,A-ANCA Dg / cílový antigen UC / různé AIH / různé

Diagnostika vaskulitid klinický obraz - 1  celkové příznaky: hubnutí, horečky, únava, artralgie, myalgie  plíce: hemoptýza, kašel, dušnost, astma, infiltráty  ORL: sinusitidy, otitidy, náhlá hluchota  kůže: purpura, pyodermie, nekrózy, EN  oční: uveitidy, iridocyklitidy, episkleritidy

Diagnostika vaskulitid kl inický obraz - 2  nervový systém: polyneuropatie, parézy, epileptické paroxysmy, psychotické stavy  ledviny: hypertense, proteinurie, erytrocyturie, renální selhání

Laboratorn í a pomocn á vy š etřen í  zvýšené zánětlivé parametry, normochromní anemie  imunologie, imunohistochemie  lab. nálezy vyplývající z postižení orgánů  zobrazovací metody- rtg, angiografie, CT, NMR  histologie

Terapie vaskulitid INDUKČNÍ  kortikoidy - pulsní, klasické  imunosupresiva (CFA)  plasmaferéza  intravenózní imunoglobuliny  MoAb UDRŽOVACÍ  kortikoidy (klasické, alternativní)  imunosupresiva (azathioprin, MTX)  TMP/SMX

Progn ó za vaskulitid  Prim.systémové vaskulitidy jsou převážně závažná onemocnění s nejistou prognózou - ateroskleróza  Prognóza pacienta závisí na včasné diagnostice  Laboratorní diagnostika je možná u AAV  Ne každá pozitivita ANCA znamená vaskulitidu (ani PR3-ANCA)

Žena vysoudila 600 tisíc za mylnou diagnózu rakoviny 24. listopadu :17 Máte rakovinu, budeme vás muset ozařovat, řekli lékaři pacientce. Bohužel se spletli. Žena rakovinu neměla. A zatímco ji lékaři ozařovali, skutečná choroba jí zničila ledviny. Žena, které ještě nebylo šedesát, by teď podle rozhodnutí soudu měla dostat odškodnění 600 tisíc korun. Chyba lékařů jí zřejmě zkrátí život. Potřebovala by totiž transplantaci ledvin, jenže ozařování jí organismus poničilo natolik, že by tak složitou operaci nezvládla. Žena trpí vzácnou Wegenerovou granulomatózou. Případ se stal v jedné velké pražské fakultní nemocnici. Právník pacientky Ondřej Dostál, který informace o verdiktu nyní poskytl MF DNES, však trval na zachování anonymity nemocnice, aby nebyl podezírán, že chce ovlivňovat soud. Spor pokračuje dál, protože žena se odvolala a žádá vyšší odškodné.

Vaskulitick é syndromy 1  Hortonova temporální arteritida starší pacienti 3:2 větve karotidy cefalea, čelistní klaudikace, oční postižení polymyalgia rheumatica ANCA negativní  Takayasuova arteritida mladší pacienti 9:1 oblouk aorty, odstup renálních tepen maligní hypertenze ANCA negativní

Takayasuova a Hortonova arteritida

Vaskulitick é syndromy 2  Polyarteritis nodosa muskulární arterie středního kalibru postižení různých orgánů- ledviny, svaly, kůže, nervy (P-ANCA) 4 podskupiny: 1.klasická PAN 2.PAN s pozitivitou HBV 3.mikroskopická PAN 4.kožní forma PAN  Churg-Straussové syndrom astma eosinofilie plicní infiltráty P-ANCA, MPO v cca 50%

Polyarteriitis nodosa - zúžení muskulárních arterií středního kalibru

Churg-Straussové sy, před a po léčbě

Vaskulitick é syndromy 3  Wegenerova granulomatoza nekrotizující vaskulitida s tvorbou granulomů sinusitis plicní infiltráty nefritis biopsie ledviny nebo nosní sliznice C-ANCA, PR-ANCA GN s tvorbou srpků  Mikroskopická polyarteritis- MPA systémová ledvinová- RPGN kožní- LCK vaskulitida P-ANCA, MPO-ANCA kožní- ANCA ne

RPGN - „ srpky “ ( extrakapil á rn í proliferace )

Vaskulitick é syndromy 4  Henochova-Schönleinova purpura - imunokomplexy s IgA (IgA nefropatie) - ANCA méně 10% - dětský věk, chlapci 2:1 - purpura, břišní sympt. - artralgie, postižení ledvin - spontánní úprava, ATB, KS

Vaskulitick é syndromy 5  Kawasakiho syndrom dětský věk horečka minimálně 5 dní oboustranná konjunktivitida akutní nehnisavá krční lymfadenopatie polymorfní exantém změny rtů a dutiny ústní většinou spontánní úprava příznaků karditida koronární aneuryzma- IVIG  Buergerova choroba (trombangiitis obliterans) muži: ženy 8:1 kuřáci migrující tromboflebitidy uzávěr cév

Kawasakiho syndrom

Takayasuova arteritida  1908 japonský oční lékař Takayasu popsal asociaci retinálních AV anastomóz a chybění pulzu na HK  vaskulitida velkých cév, synonyma: bezpulzová nemoc, syndrom aortálního oblouku, arteritida mladých žen  Definice: chronické zánětlivé onemocnění postihující velké tepny, především aortu a její hlavní větve  Etiologie: neznámá, genetická predispozice, souvislost se streptokokovou infekcí, hypersenzitivita na tuberkulinový test, možná role CIK, cirkulující protilátky proti složkám stěny tepen  Epidemiologie: incidence 1: , ženy:muži 8-9:1 nejčastěji dekáda věku

Mikito Takayasu

Klinický obraz TA zpočátku celkové nespecifické příznaky typické příznaky:  projevy cévní insuficience  šelesty a oslabení až chybění pulsu nad karotidami a břišní Ao, vzácně nad podklíčkovými a stehenními tepnami  tlakový rozdíl mezi HK větší než 30 mmHg  posturální nevolnost  zrakové poruchy  renovaskulární hypertenze  kožní léze (erythema nodosum, bércové vředy)  kardiální postižení

Diagnostika TA Laboratorní nálezy:   zánětlivé parametry / FW, CRP, leukocytóza/  mírná anémie  hypergamaglobulinémie Pomocné vyšetřovací metody:  angiografie Ao a jejich hlavních větví  histologie z bioptického vzorku  cirkulární postižení tepny, panarteritida, nejvýraznější postižení medie  chronický zánět cévní stěny vede k fibróze, cévním stenózám, trombózám, aneuryzmatu

Normální nález TA Angiografické vyšetření Průřezy cévní stěnou

Terapie TA  Kortikosteroidy v zánětlivé fázi 1-2 mg / kg prednisonu  Imunosupresivní terapie (MTX, azathioprin, CFA)  Chirurgická léčba Prognóza pacientů dána přítomností specifických projevů  15-ti leté přežití je více než 95%  hlavními příčinami úmrtí jsou srdeční selhání a CMP

Kazuistika 18-letá pacientka, sledovaná 3 roky pro  zánětlivé parametry a hypergamaglobulinémii RA, GA, PSA: bezvýznamná OA: dosud vážněji nestonala NO: od 15 let věku po respiračním infektu přetrvává  FW, CRP hypochromní anémie, hypergamaglobulinémie, pozitivita CIK Subj: bez potíží 3 roky bezvýsledně vyšetřovaná a důvod zvýšených zánětlivých parametrů nenalezen

Fyzik á ln í vy š etřen í  TK na HK neměřitelný  pulzace na periferii HK zřetelně oslabená, vlevo téměř nehmatná  systolický šelest 2/6 v prekordiu s maximem na hrotě a podél sterna s propagací do karotid

Laboratorn í vy š etřen í  FW 80/102  KO mikrocytární hypochromní anémie /Hb 11.4 g/dl/,ostatní parametry vč. hemokoagulace v normě  biochemie CRP 98 mg/l  imunologie výrazná hypergamaglobulinémie, / IgG g/l, IgA 9.75 g/l, IgM 2.69 g/l, IgD IU/ml, IgE 51 IU/ml/ pozitivita CIK / 96 j./, buněčná imunita bez závažných odchylek, systémové autoprotilátky v normě  moč chem+sed v normě

Pomocn á vy š etřen í  DSA oblouku, hrudní, břišní aorty a ilického řečiště: stenóza pravé podklíčkové a vertebrální tepny se stenózou až uzávěrem levé podklíčkové a vertebrální tepny  Mozková panangiografie: piliformní stenóza při odstupu a. vertebralis dx., neplnící se a. vert. sin/ při uzávěru a. subcl. sin. při odstupu/, bez dalších změn na tepnách

Terapie  Kombinovaná imunosupresivní terapie glukokortikoidy + 2 roky CFA p.o. v dávce 100mg/den  Antikoagulační a antiagregační léčba Na této terapii stabilizace onemocnění, ale výskyt NÚ: CFA : hemoragická cystitida, sekund.amenorrhea  Udržovací terapie: GK + antikoagulace

Gynekologick á anamn é za  při th CFA – gravidita kontraindikována  sekundární amenorrhea od 22 let, tj. 2 roky po zahájení terapie CFA  2000 ve 25 letech neúspěšný pokus o koncepci stimulací ovarií, diagnostikována sterilita  VI/2006 ve 31 letech dle UZ proliferační endometrium, funkční ovaria s rostoucími folikuly  IX/2006 vyšetřena pro ranní nevolnosti, th: Warfarin a 5mg Prednisonu, zjištěna gravidita 17.GT, th: převedena na LMWH a ponechána dávka GK  vyšetření v graviditě v normě, vč. TK, gynek. a genet. vyš.  (38+4) porod SC zdravé dcery (2700g, 48cm)

Diskuze I – gravidita u TA  gravidita u 131 TA liter. od  5% doporučeno přerušení těhotenství  4,8% smrt plodu intrauterinně, potrat – závislé na TK matky a postižení břišní Ao  12,1% nižší porodní hmotnost dítěte ( pod 2500g nebo  2 SD odchylky pro daný gest. věk)  17% nedonošených dětí (porod před 38.GT)  44,3% komplikováno hypertenzí a nebo preeklampsií  komplikace v těhotenství u matky s TA – srdeční selhání a krvácení do CNS Sharma B.K. et al., International Journal of Cardiology 2000 Jacquemyn Y., Obstetric case report 2002 Vanoli M. et al., Arthritis & Rheumatism 2005

Diskuze II – terapie CFA a jej í ú skal í  CFA alkylační cytostatikum k léčbě malignit a autoimunitních onemocnění  poškozuje DNA reparační mechanismy, imunomodulační efekt se supresí T buněk a snížením produkce protilátek  amenorrhea 12-83%, po 4 měsících, závislá na dávce CFA a věku pacientek v době terapie  před terapií CFA doporučen odběr oocytů a spermií se zamrazením  teratotoxicita Etteldorf J.N, et al., J Pediatr 1977 Bermas B.L. et al., Arthritis Rheumatism 1995 Wetzels J., The Netherlands Journal of Medicine 2004

Diskuze III – studie u žen po CFM Huong et al., The Journal of Rheumatology 2002

Z á věry  nekomplikovaná gravidita a úspěšný porod pacientky s TA po terapii CFA a diagnostikovanou sterilitou  důsledná kontrola TK matky v průběhu gravidity  genetické vyšetření plodu  v graviditě terapie kortikosteroidy a LMWH  event. komplikace z dekompenzované arteriální hypertenze a postižení břišní Ao matky - srdeční selhání a hemoragická CMP u matky

DĚKUJI ZA POZORNOST Děkuji za pozornost