TDM Therapeutic Drug Monitoring Terapeutické monitorování

TDM Sledování vztahu plazmatických koncentrací léčiva a odpovědi organizmu – Koncentrace v plazmě představují bioindikátor koncentrací v místě účinku Např. extracelulární pro gentamicin Vhodné u léčiv kdy odpověď koreluje lépe s koncentrací než s dávkou – individualizace dávky – Např. v situaci kdy – Není spolehlivý farmakodynamický ukazatel pro titrování dávky Např. INR, cholesterol v plasmě, TK – Onemocnění se projevuje nepravidelnými symptomy Např. epilepsie

Předpoklady pro TDM nositelem efektu je mateřská látka, – nebo metabolit existuje jasná závislost mezi koncentrací léčiva a žádoucími/nežádoucími účinky – Zejména u těch s nízkým TI, kvantální odpovědí…. existuje dostatečná interindividuální variabilita – ve farmakokinetice, která umožňuje individualizaci dávky – Např. ve stáří, novorozenci, transplantace spolehlivá metodika na stanovení léčiva – je k dispozici

Problém – intra- a interindividální variabilita

Využití TDM k individualizaci farmakoterapie K predikci dávkování – ustanovení dávkového režimu, tj.dávky/čas – k predikci dávkování antagonisty (HDMTX) Vyšetření selhávajícího účinku – Před výrazným vzestupem dávky – Vyšetření compliance Antiepileptika, imunosupresiva, lithium Předcházení nebo vyšetření toxických koncentrací – Využití v toxikologii omezeno na identifikaci

Úvahy TDM Potřeba konstantní koncentrace? – Např. antiepileptika – 5 poločasu na dosažení Css Přechodně vysoké koncentrace bez toxicity? – např. gentamicin Značná interindividuální variabilita při stejném dávkování? – Např. Phenytoin

Vedení TDM zahájení terapie – podle vyzkoušeného dávkového režimu, individuální úprava dávkování – podle velikosti dosaženého účinku/dosažených koncentrací – Prodloužení dávkovacího intervalu – častěji – Úprava dávky – u léčiv s delším t 1/2 – např. amiodaron

Drugs with TDM-guided dosing Antibioticsaminoglycosides: gentamicin, amikacin, tobramycine, netilmicine glycopeptide ATB: vancomycin B-lactam: PenC…….. Antifungal drugsflucytosine, itraconazole Protease inhbitors (HIV) saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir Immunosupressanscyclosorine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolate, methotrexate, mercaptopurine/azathioprine

Drugs with TDM-guided dosing Antiepileptic drugsphenytoin, carbamazepine, valproate Antipsychoticsclozapine, lithium Cytostaticsmethotrexate, 5-fluorouracil, Otherdigoxin, theophylline

PK/PD guided therapy of antibiotics f T>MICC max /MICAUC 0–24 /MIC b-Lactams Carbapenems Linezolid Erythromycin Clarithromycin Lincosamides Aminoglycosides Metronidazole Fluoroquinolones Telithromycin Daptomycin Fluoroquinolones Aminoglycosides Azithromycin Tetracyclines Glycopeptides Tigecycline Linezolid f T>MIC, time dependent antimicrobials; C max /MIC, concentration-dependent antimicrobials; AUC 0–24 /MIC, concentration-dependent antimicrobials with time dependence.

c Conc. Time MIC t (C > MIC) C max AUC C>MIC C min

Gentamicin Trend pro once daily dosing Efekt i toxicita úměrná koncentraci – Kumulativní toxicita – roste s časem Požadovaný rozsah: – Cmax mg/L – Cmin 1-2 mg/L Změny kinetiky zejména při – Změně distribuce a eliminace – !!!! Funkce ledvin

Postnatální vývojové změny vybraných jaterních a renálních funkcí.

Plazmatické koncentrace gentamicinu u 6 nedonošených novorozenců s nízkou porodní hmotností 4. den postnatálního života.

Plots of observed versus predicted gentamicin concentrations for the basic and final population models tested. Lanao J M et al. J. Antimicrob. Chemother. 2004;54: JAC vol.54 no.1 © The British Society for Antimicrobial Chemotherapy 2004; all rights reserved.

Simulated serum gentamicin concentrations and 68% confidence intervals using the final population model in a term newborn and in a premature infant following the administration of an iv dose of gentamicin of 10 mg/kg (0.5 h iv) to achieve target peak and trough serum levels of 15–20 mg/L and <0.5 mg/L, respectively. Lanao J M et al. J. Antimicrob. Chemother. 2004;54: JAC vol.54 no.1 © The British Society for Antimicrobial Chemotherapy 2004; all rights reserved.

Most evidence suggests that ototoxicity is less for once/day dosing than more frequent dosing

Lithium Ind: Bipolarní porucha Toxicita neurologická, srdeční, renální Úzké terapeutické okno: mmol/L - úvod mmol/L - udržovací Koncentrace nad 3.0 jsou potenciálně letální Renální clearance ovlivněna NSAID a diuretiky

Antiepileptika Variabilní kinetika (0/1 řádu) v závislosti na dávce Výrazná interindividuální variabilita – fenytoin Malý vzestup dávky fenytoinu- výrazný vzestup koncentrací Většinou substráty cytochromu P450 Hetero- i auto- indukce - karbamazepin Na koncentraci závislá toxicita Částečně se může předejít použitím TDM Kožní vyrážky, postižení jater a kostní dřeně nelze predikovat ani mu předcházet Někdy je důležitá koncentrace volného léčiva Např. Hypoalbunemie, těhotenství

Nelineární (saturabilní) kinetika fenytoinu u 5 epileptiků léčených různými dávkami.

Orders

Pokles vazebných míst při hypoalbuminémii zvyšuje volnou koncentraci léčiv s vysokou vazbou - fenytoin

Digoxin Variabilní biologická dostupnost Variabilní clearance – ledviny Cave stáří Časté lékové interakce – vazba/P-gp Závislost koncentrací a účinku není konstantní Těžší interpretace koncentrací – modifikující faktory – hypokalemie, hyperkalcemie, hypotyreosa senzitizují myokard Th okno 1-2 ug/l měřit nejméně 6-8 hodin po poslední dávce

Cyklosporin – Imunosupresivum u orgánových transplantací Malý TI a značná toxicita – Zejména ledviny Časté interakce – Ovlivňuje i sám je ovlivňován – Např s kalciovými blokátory Th okno mg/L

Theofylin Raritně u astma bronchiale Velmi úzké terapeutické okno: – (5-15 mg/l děti; mg/l dospělí) Toxicita častá, těžší – GIT, CNS, kardiovaskulární systém Časté interakce – erytromycin, cyklosporin, cimetidin, kouření

PASI Score (% of initial value) AUC (  mol · h · l -1 ) RBC MTX (nmol · l -1 ) r s = P > r s = P > MTX u psoriázy

Průběh plazmatických koncentrací MTX po podávání celkové týdenní dávky 15 mg jednorázově a rozděleně do třech dílčích po 12 hod.

Predikce dávkování LDMTX.