Patologická fyziologie metabolických poruch a výživy Obr. č.1 Obr. č.2 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem, státním rozpočtem České republiky a rozpočtem hlavního města Prahy.

Poruchy metabolismu sacharidů ► Inzulín (B buňky) regulace intermediárního metabolismu sacharidů, proteinů a tuků regulace intermediárního metabolismu sacharidů, proteinů a tuků ► lipidová bb.membrána je pro glukózu neprostupná ► inzulín usnadňuje vstup glukózy (facilitovaná difúze) do buněk zvyšováním počtu tzv. glukózových transportérů v b. membráně ► GLUT1-GLUT5 - nejznámější GLUT4 je ve svalech a tukové tkáni a je stimulován inzulínem ► transportér aktivovaný inzulínem se z nitrobuněčné oblasti „přesune“ do bb. membrány – prostup glukózy

► Inzulín a kálium inzulín inzulín (aktivace Na + K + -ATP-ázy v bb. membránách) (aktivace Na + K + -ATP-ázy v bb. membránách) vstup K + do bb. vstup K + do bb. K + v ECP K + v ECP (hypokalémie) (hypokalémie) ► Ostatní účinky  stimuluje glykogen-syntázu glykogen  podporuje rozštěpení glukózy na dvouuhlíkaté fragmenty lipogeneze  stimulace proteosyntézy a inhibice degradace proteinů růst

► Glukagon Účinky: Účinky:  glykogenolýza (ne ve svalech)  glukoneogeneze (v játrech z aminokyselin)  lipolýza  ketogeneze (v játrech)  kalorigenní účinek (je dán zvýšenou jaterní deaminací aminokyselin a ne samotnou hyperglykémií) ► Somatostatin  při jeho nadbytku jsou příznaky jako u DM Pankreatický polypeptidPankreatický polypeptid  zpomaluje resorpci živin

► Katecholaminy Účinky: Účinky:  aktivace fosforylace ob-adrenergní receptory - cAMP v buňkách oa-adrenergní receptory - intracelulární Ca 2+ hyperglykémie hyperglykémie  uvolnění volných mastných kyselin  adrenalin periferní utilizaci glukózy Hormony štítné žlázyHormony štítné žlázy Účinky: Účinky:  zvyšování resorpce glukózy ve střevě  potencují účinek katecholaminů ztráty glykogenu z jater  zrychlují degradaci inzulínu hyperglykémie hyperglykémie

► Adrenální glukokortikoidy Účinky: Účinky:  katabolismus bílkovin glukoneogeneze v játrech  glukogeneze  ketogeneze  periferní utilizace glukózy vzhledem k vyplavenému inzulínu inhibice fosforylace glukózy inhibice fosforylace glukózy Růstový hormonRůstový hormon Účinky: Účinky:  mobilizuje volné mastné kyseliny z tukové tkáně ketogeneze ketogeneze  vychytávání glukózy v některých tkáních („antiinzulinový efekt“)  snižuje počet inzulinových receptorů

1.Poruchy trávení a vstřebávání sacharidů ► polysacharidy + disacharidy štěpeny na monosacharidy (slinná a pankreatická amyláza) ► Monosacharidy – difúzí i aktivním transportem do portální krve ► Disacharidy – do kartáčového lemu střevních buněk – zde vliv maltázy, izomaltázy, sacharázy a laktázy  nedostatek enzymů disacharidy ve střevním lumen osmoticky zadržují vodu vliv bakterií a vznik kyseliny mléčné průjem, kyselá stolice, flatulence osmoticky zadržují vodu vliv bakterií a vznik kyseliny mléčné průjem, kyselá stolice, flatulence 2.Poruchy utilizace glukózy cyklus kyseliny citronové (Krebsův cyklus)cyklus kyseliny citronové (Krebsův cyklus) LA – Coriho cyklusLA – Coriho cyklus pentózový cyklus (tvorba pentózy pro syntézu nukleových kyselin a NADPH – syntéze steroidů a MK)pentózový cyklus (tvorba pentózy pro syntézu nukleových kyselin a NADPH – syntéze steroidů a MK)

Hypoglykémie ► při námaze ( vychytávání glukózy v kosterním svalstvu) ► Insulinom (nádor hormonálně aktivní) – příznaky nejčastěji ráno ► autoimunní poruchy – protilátky proti inzulínu ► funkční hypoglykémie – hypoglykémie za 3-4 hodiny po jídle ► tyreotoxikóza (- zvýšená střevní pasáž - za 2 hodiny po jídle hypoglykémie) Projevy:  hlad, slabost, neklid, pocit horka  zvýšená srdeční frekvence – dýchání je normální (rozdíl od hyperglykemického)  kůže zpocená (rozdíl od hyperglykemického)  pocení, třes (extrapyramidový projev), závrať  epileptiformní křeče, diplopie, kolaps

Hyperglykémie ► postprandiální ► nadměrná glukogenese v játrech z glykogenu, aminokyselin nebo z glycerolu (z tuků) - emoční stres ► hypertyreóza ► akromegálie ► provází mozkové léze ► snížená utilizace glukózy (pankreatektomie) Projevy:  pocit únavy, apatie, někdy spavost, tlak na prsou  krátký dech – přechází v Kussmaulovo dýchání  bušení srdce – pak rychlý nitkovitý puls (chladné končetiny)  GIT potíže (nechuť k jídlu, špatně od žaludku, kolikovité bolesti břicha)  bolesti hlavy a v DK (zvláště lýtkách)  ztráta tkáňového napětí

Poruchy metabolismu tuků ► Syntéza mastných kyselin a triglyceridů glukóza pyruvát glukóza pyruvát acetyl-CoA + glycerol 3-P acetyl-CoA + glycerol 3-P triacylglyceroly na VLDL triacylglyceroly na VLDL = transport triglyceridů do tukové tkáně = transport triglyceridů do tukové tkáně ► Mobilizace mastných kyselin -z tukové tkáně – reguluje hormonsenzitivní lipáza aktivuje ji: adrenalin, méně hormony štítné žlázy aktivuje ji: adrenalin, méně hormony štítné žlázy tlumí ji: inzulín tlumí ji: inzulín

► Oxidace mastných kyselin = beta-oxidace -probíhá v mitochondriích až na acetyl-CoA do Krebsova cyklu Je řízena: 1.přísunem produktů lipolýzy 2.karnitinem (stimuluje oxidaci pod kontrolou mastných kyselin) inzulínu mastných kyselin) inzulínu 3.malonyl CoA v cytosolu ► Ketogenese acetyl CoA (při beta-oxidaci mastných kyselin) acetyl CoA (při beta-oxidaci mastných kyselin) ketolátky z jater do krve ketolátky z jater do krve oxidace ketolátek v mimojaterních tkáních oxidace ketolátek v mimojaterních tkáních (při dlouhodobém hladovění i v mozku) (při dlouhodobém hladovění i v mozku)

Metabolismus cholesterolu ► význam: prekursor steroidních hormonů, složka buněčných membrán ► cholesterol – resorbován ze střeva inkorporace do chylomikronů (vznikají ve sliznici) inkorporace do chylomikronů (vznikají ve sliznici) z chylomikronů odstraněny triglyceridy v tukové tkáni z chylomikronů odstraněny triglyceridy v tukové tkáni zbytky chylomikronů transportují cholesterol do jater (ta tvoří ještě sama cholesterol) – vazba cholesterolu do VLDL zbytky chylomikronů transportují cholesterol do jater (ta tvoří ještě sama cholesterol) – vazba cholesterolu do VLDL ► cholesterol v plasmě snižují : hormony štítné žlázy (zvyšují produkci receptorů pro LDL) a estrogeny (zvyšují HDL a snižují LDL)

1.Poruchy metabolismu lipidů ve střevě ► poruchy emulgace (gastrektomie – rychlá evakuace tráveniny, žluč, pankreatická šťáva) – tuková stolice ► poruchy lipolýzy (nemoci pankreatu) – tuková stolice ► poruchy tvorby micel (porucha enterohepatické cirkulace solí žlučových kyselin, tvorba žluče) – tuková stolice 2.Poruchy transportu lipidů v krvi ► Hyperlipoproteinémie oPrimární – Typ I : hyperchylomikronémie Typ I : hyperchylomikronémie (porucha lipoproteinové lipázy = poruchy odstraňování (porucha lipoproteinové lipázy = poruchy odstraňování triglyceridů v chylomikronech – bolesti břicha, triglyceridů v chylomikronech – bolesti břicha, hepatosplenomegálie) hepatosplenomegálie)

Typ II : hyperbetalipoproteinémie, hypercholesterolémie Typ II : hyperbetalipoproteinémie, hypercholesterolémie (?nadprodukce cholesterolu nebo jiných blipoproteinů) (?nadprodukce cholesterolu nebo jiných blipoproteinů) ukládání cholesterolu do kůže (xantomy), šlach a endotelu cév ukládání cholesterolu do kůže (xantomy), šlach a endotelu cév (ateromy) (ateromy) Typ III : Typ III : (přítomnost abnormálního blipoproteinu, vysoký obsah triglyceridů) (přítomnost abnormálního blipoproteinu, vysoký obsah triglyceridů) aterosklerotické změny periferních tepen aterosklerotické změny periferních tepen Typ IV : familiární hyperprebetalipoproteinémie Typ IV : familiární hyperprebetalipoproteinémie (sklon k ateroskleróze) (sklon k ateroskleróze) Typ V : familiární hyperchylomikronémie s hyperprebetalipoproteinémií Typ V : familiární hyperchylomikronémie s hyperprebetalipoproteinémií (snížená lipoproteinová lipáza) (snížená lipoproteinová lipáza)

oSekundární – potrava – zvýšeně sacharidy potrava – zvýšeně sacharidy těhotenství - ve 2. trimestru stoupá HDL, cholesterol, fosfolipidy těhotenství - ve 2. trimestru stoupá HDL, cholesterol, fosfolipidy - ve 3. trimestru stoupají LDL, VLDL, triglyceridy (pod - ve 3. trimestru stoupají LDL, VLDL, triglyceridy (pod vlivem progesteronu) vlivem progesteronu) DM – hyperlipémie DM – hyperlipémie pankreatitis – hyperlipémie (i po požití alkoholu) pankreatitis – hyperlipémie (i po požití alkoholu) hypotyreosa – stoupá b-lipoprotein, cholesterol hypotyreosa – stoupá b-lipoprotein, cholesterol jaterní onemocnění – obstrukce žlučových cest = stoupají fosfolipidy, jaterní onemocnění – obstrukce žlučových cest = stoupají fosfolipidy, cholesterol cholesterol ► Hypolipoproteinémie ojsou vzácné opatří sem: vrozený nedostatek b-lipoproteinů analfalipoproteinémie (ten transportuje cholesterol) = analfalipoproteinémie (ten transportuje cholesterol) = cholesterolémie je nízká, ale je zvýšené ukládání cholesterolémie je nízká, ale je zvýšené ukládání cholesterolu ve slezině a játrech cholesterolu ve slezině a játrech

3.Poruchy metabolismu jednotlivých skupin lipidů ► Mastné kyseliny vystupňovaná oxidace mastných kyselin hromadění ketolátek vystupňovaná oxidace mastných kyselin hromadění ketolátek rychlost ketolýzy ve tkáních nestačí hyperketonémie, rychlost ketolýzy ve tkáních nestačí hyperketonémie, ketonurie ketonurie oPříčiny: -DM -nedostatečný přívod sacharidů (zvracení, nechutenství, hladovění) -hyperinsulinismus (vymizení jaterního glykogenu – hypoglykémie) -zvýšení úrovně metabolismu (horečka, tyreotoxikóza) -zvýšené vyplavování STH a glukokortikoidů

Poruchy metabolismu bílkovin ► Dusíková bilance = vztah mezi přijatým dusíkem v potravě a dusíkem vyloučeným z organismu ► Pozitivní dusíková bilance – méně ztrácí organismus dusíku (růst, těhotenství, po hladovění, sekrece STH a androgenů, rekonvalescence) ► Negativní dusíková bilance – více ztrácí dusíku (nedostatečný příjem bílkovin, zvýšený katabolismus – horečka či infekce, zvýšená ztráta bílkovin - kojení, nevhodná dieta, proteinurie, po chirurgických výkonech, sekrece kortizolu či tyroxinu)

1.Poruchy metabolismu bílkovin při příjmu, trávení a vstřebávání v GIT ► Maldigesce = nedostatečné trávení bílkovin obsažených v potravě opo částečném nebo úplném odstranění žaludku (trávenina překotně odchází do duodena – není dostatek času na zpracování bílkovin proteázami) opo onemocnění slinivky břišní ► Malabsorpce = nedostatečná resorpce aminokyselin a peptidů oorganické onemocnění tenkého střeva ofunkční onemocnění tenkého střeva ► Exsudativní enteropatie = zvýšený výdej proteinů do trávicího traktu ou dospělého se fyziologicky předá do střeva asi 35 g bílkovin ve formě enzymů, hlenu, odloupaných epitelií atd. ozvýšené ztráty jsou u zánětlivého onemocnění střev, polyposy, maligních nádorů, městnání lymfy apod.

2.Poruchy syntézy a rozpadu bílkovin v buňkách a tkáních = nadbytečná nebo nedostatečná tvorba bílkovin ► genové mutace ► nedostatek esenciálních aminokyselin ► změna represorového mechanismu (blokace enzymů řídících syntézu bílkovin v buňkách) ► porucha vzájemného vztahu mezi anabolickými a katabolickými faktory regulující syntézu bílkovin 3.Poruchy metabolismu aminokyselin ► poruchy deaminace (nedostatek B6, hypoxie) zvýšené vylučování aminokyselin močí (aminoacidurie), pokles tvorby močoviny ► poruchy dekarboxylace (hypoxie, destrukce tkání)

► Fenylketonurie nedostatek fenylalaninhydroxylázy zmnožení fenylalaninu zmnožení fenylalaninu vzniká kyselina fenylpyrohroznová, fenylmléčná a fenyloctová vzniká kyselina fenylpyrohroznová, fenylmléčná a fenyloctová toxické pro mozek fenylpyrohroznová oligofrenie toxické pro mozek fenylpyrohroznová oligofrenie (zpomalení duševního vývoje, kůže a vlasy světlé, oči modré – nedostatek melaninu) (zpomalení duševního vývoje, kůže a vlasy světlé, oči modré – nedostatek melaninu) ► Albinismus Alkaptonurie chybí tyrosináza nedostatek homogentisátoxidázy nedostatek melaninu kyselina homogentisová do moči, chrupavek, potu chrupavek, potu

4.Poruchy bílkovinného složení krve a)Fyziologický význam plasmatických bílkovin koloidně osmotický tlak koloidně osmotický tlak transportní funkce transportní funkce imunitní funkce imunitní funkce b)Patologické změny  hyperproteinémie (dehydratace)  dysproteinémie (zmnožení jedné nebo více plasmatických bílkovin)  hypoproteinémie (ztráty bílkovin, porucha syntézy bílkovin, extrémní hladovění, chybná výživa)  paraproteinémie (bílkoviny v séru či moči s odchylnou strukturou od normálních bílkovin: plasmocytom, makroglobulinémie)

Poruchy metabolismu purinů Puriny  součást nukleových kyselin  baze – adenin a guanin  konečným produktem metabolismu purinů = kyselina močová Kyselina močová vzniká: konečný produkt tvorby purinů produkt rozpadu jaderných kyselin produkt rozpadu jaderných kyselin produkt katabolismu v potravě přítomných purinů produkt katabolismu v potravě přítomných purinů

HyperurikémieHyperurikémie oDna (primární porucha metabolismu kyseliny močové) -zvýšená tvorba kyseliny močové -zhoršené vylučování urátů -snížené odbourávání kyseliny močové (u člověka se fyziologicky odbourává jen velmi malé její množství) oSekundární poruchy metabolismu kyseliny močové polycytemia vera, myelosa, myelom, hladovění, IM, těžké infekce, otravy polycytemia vera, myelosa, myelom, hladovění, IM, těžké infekce, otravy

Hormony tukové tkáně a jejich poruchy Tuková tkáň produkuje desítky působků řazených mezi hormony. Jedná se o:  látky primárně a převážně produkovány v jiných tkáních, přičemž tuková tkáň je pouze jedním a ne hlavním místem jejich tvorby (TNF-a – je primárně tvořen aktivovanými makrofágy)  látky produkované převážně v tukové tkáni, na jejichž tvorbě se podílí jak adipocyty tak i ostatní buňky tukové tkáně (imunikompetentní buňky v případě rezistinu)  hormony produkované převážně nebo výlučně adipocyty (leptin, adiponectin)

1.Leptin -proteinový hormon tvořen převážně adipocyty -reguluje příjem potravy tlumivým vlivem v hypotalamickém centru sytosti -jeho hladiny odrážejí celkový obsah tuku v organismu (zvýšeny u obézních a sníženy u štíhlých jedinců) U obézních : -leptinorezistence (?) -fylogeneticky – primárním účinkem leptinu je spouštět komplexní adaptační reakci organismu na dlouhodobé hladovění (?)

2.ASP (protein stimulující acylaci) -je produkovaný tukovou tkání -zvýšená tvorba triglyceridů v adipocytech (přes stimulaci transportu glukózy a volných mastných kyselin do adipocytu) -vše je nezávislé na inzulínu 3.PAI-1 (plazmatický inhibitor aktivátoru plazminogenu 1) -inhibuje tkáňový aktivátor plazminogen -působí prokoagulačně 4.Tumor necrosis factor – alfa(TNF-a) -je prozánětlivý cytokin -zvyšuje cirkulující triglyceridy (díky lipolýze v tukové tkáni a zvýšené indukce lipogenezy v játrech) 5.Adiponectin -je produkovaný především adipocyty -je snížen u pacientů s obezitou, DM a inzulínovou rezistencí

Seznam publikací, ze kterých byly použity obrázky Obr. č.1- Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN Obr. Č.2 - Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN