Periferní polyneuropatie

Co jsou periferní neuropatie ? Heterogenní skupina poruch periferních nervů Difúzní nebo vícečetné postižení nervů Příčiny získané nebo vrozené Postižení pohybu, citlivosti a autonomních funkcí

Patologie periferního neuronu segmentální demyelinizace - jen myelin (zánětlivé, metabolické, hereditární) axonální degenerace - jen axon (toxické, zánětlivé, hereditární) Onion bulbs Axonální ztráta

Jaké jsou příčiny neuropatií ? Vrozené - genetický defekt syntézy proteinů, potřebných pro stavbu nebo funkci nervů Získané - zpravidla jiné základní onemocnění (cukrovka, hypotyreóza, renální insuficience, alkohol, léky, zánětlivá onemocnění)

Epidemiologie polyneuropatie PNP se vyskytuje u některých častých nemocí (DM) a u mnoha vzácných nemocí Záleží na výběrových dg.kritériích pro PNP např.ve 2 regionech Itálie splnila kritéria pro DPN 8% populace nad 55 let, Sicilie 7%, Bombay 2-4%. Nejčastější je diabetická neuropatie /asi polovina diabetiků/ v ČR 400 000 diabetiků trpí neuropatií

Co je pro polyneuropatie typické? postihují hlavně dlouhé nervy na DK (lenght dependent) potíže se manifestují hlavně distálně potíže jsou typicky klidové

Co je podstatné v diagnostice ? anamnéza rychlost vývoje neuropatického syndromu distribuce postižení klinické příznaky

Anamnéza rodinný výskyt deformity DK /pes cavus/ hereditární neuropatie asociace se základním onemocněním / DM, thyreopatie,malignita,urémie,porfýrie / abusus alkoholu alkoholová PNP přisátí klíštěte neuroborelióza průjmy - C.jejuni infekce GBS-AMAN

Polyneuropatie dle klinického průběhu www.neuro.lf1.cuni.cz/vyuka/ucebnice

Polyneuropatie dle distribuce postižení www.neuro.lf1.cuni.cz/vyuka/ucebnice

Subjektivní neuropatické symptomy Bolestivá NeP Mrazivá bolest Strnutí nebo necitlivost na bolest a teplo Pocity pálení, brnění nebo píchání Ostrá bolest nebo bolestivé křeče Přecitlivělost i na lehký dotyk Ztráta rovnováhy a koordinace Svalová slabost a ztráta reflexů Příznaky jsou obvykle horší v noci Bodavá bolest Pálivá bolest Bolest elektrického výboje Mravenčení Nebolestivá NeP Pocit zmrtvění Příznaky DPN zahrnují různé formy bolesti, parestezie a znecitlivění, které mohou být provázeny alodynií a hyperalgezií. Příznaky se často zhoršujíc v nočních hodinách. Bolestivé projevy: Pálivá bolest (Burning), Svrbění (Crawling) , Bolestivé šlehnutí / výboj (Shocking), Píchavá bolest (Stabbing), Pocit mrazení(Freezing) Nebolestivé projevy: Pocit znecitlivění (Numbness), Brnění/mravenčení (Tingling or prickling), Pocit odumření (Dead) Reference: Argoff CE, et al. Diabetic peripheral neuropathic pain: clinical and quality-of-life issues. Mayo Clin Proc. 2006;81(Suppl 4):S3-11. Strnutí, znecitlivění Brnění a mravenčení Reference: Argoff CE. Mayo Clin Proc. 2006;81:S12-25. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Diabetic neuropathies: the nerve damage of diabetes. Available from: http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/neuropathies/ Accessed 15 Sep 2010. 11

Diagnostika periferní neuropatie Senzitivní poruchy akroparestesie nebo taktilní hypestesie rukavicové nebo punčochovité distribuce porucha vibračního čití pallhypestesie na akrech DK (kalibrovaná ladička C 128 Hz)

Bed side testy u DPN taktilní-ostré/tupé termické vibrační myotatický reflex termické vibrační

Diagnostika periferní neuropatie Motorické poruchy – jen u některých forem hyporeflexie nebo areflexie L5/S2, později areflexie L2/4 snížení svalové síly, hypotonie a hypotrofie

Elektromyografie EMG Funkční diagnostická metoda Kondukční studie – motorická + senzitivní Jehlová EMG – klidová a volní aktivita Rozpoznat axonální a demyel.léze Nevyšetří tenká Ad a autonomní vlákna C

Diabetická neuropatie Typ 1 diabetes Typ 2 diabetes 100 79.0 80 55.0 60 54.0 Prevalence v populační studiích (%) 43.4 42.1 45.0 40 27.2 20 12.5 Diabetic neuropathy is a very common complication of diabetes that shows a higher prevalence than cardiovascular disease and nephropathy1 Estimates vary substantially, depending on diagnostic criteria used and the extent of the trial; however most studies suggest that approximately one third of all people with diabetes may develop diabetic neuropathy1 Reference: International Diabetes Federation. The IDF Diabetes Atlas. 3rd Edition. Brussels:International Diabetes Federation; 2006. Notes to facilitator: Neuropathy is just as important as CV complications. ICHS CMP Nefropatie Neuropatie Retinopatie Komplikace diabetu The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas Third Edition (2006). Available at: http://www.diabetesatlas.org/. Accessed on 13 Sep 2010. 17 17 17 17

Diabetická neuropatie - epidemiologie DM I.typ : 18-29 roků - 18%, > 30 let 58% DM II.typ : při zjištění dg. 14%, za 10 let 32 % (Perušičová : Trendy soudobé diabetologie, Pelikánová, Bartoš : Diabetes mellitus minimum pro praxi, Rušavý : Diabetická noha) Dle různých zdrojů asi 50% diabetiků trpí periferní DN (např. P.K.Thomas, EurNeurol 1999;41 Suppl, 35-43) Bolestivá forma periferní DN asi u 26% (Davies M et al., Diabetes Care 2006;29:1518-1522)

Důležitá kritéria v diagnostice DPN Anamnéza Včetně rodinné anamnézy Potvrzená diagnóza DM nebo IGT* 2hodinový OGTT (orální glukózový toleranční test)* >200 mg/dl [>11,1 mmol/l] u diabetu 140–199 mg/dl [7,8–11,1 mmol/l] u IGT Potvrzená přítomnost neuropatie Použití validovaných dotazníků (např. NPQ, BPI-DPN, MNSI, LANSS, DN4)* Použití jednoduchých diagnostických pomůcek (10gramové vlákno, ladička s frekvencí128 Hz) Vyhodnocení charakteru bolestí Necitlivost, brnění vs. pálivá, píchavá, pulzující bolest Spontánní (kontinuální nebo intermitentní) vs. evokovaná bolest Vyloučení jiných příčin neuropatie a/nebo bolesti Metastatické nádorové postižení Infekce (např. HIV infekce) Toxické látky (např. alkohol) Metabolické příčiny Iatrogenní příčiny Nežádoucí účinky farmak Všichni pacienti s DM2 by měli být vyšetřeni na přítomnost DPN. U pacientů s DM1 by vyšetření mělo být provedeno zhruba 5 let od zjištění diabetu. Kontrolní vyšetření senzorických funkcí na nohou a vyšetření kotníkových reflexů by mělo být prováděno minimálně 1x ročně.1 Vyšetření senzorických funkcí se opírá o vyšetření vnímání bolesti (píchání špendlíkem), teploty a vibrací (128-Hz ladička) nebo vnímání tlakových podnětů (stisknutí konečků prstů nohou) Důležitá je rovněž pacientova zdravotní anamnéza a pečlivé vyšetření dolních končetin a především nohou (přítomnost trofických lézí, mozolů nebo deformit). Reference: 1. Boulton AJM, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(4):956-962. * BPI-DPN = Brief Pain Inventory for Diabetic Peripheral Neuropathy; MNSI = Michigan Neuropathy Screening Instrument; NPQ = Neuropathic Pain Questionnaire; OGTT = test tolerance glukózy po p.o. podání; IGT = porucha tolerance glukózy Reference: Argoff CE, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81(suppl 4):S3-11. Boulton AJM, et al. Diabetes Care. 2004;27(6):1458-86. Bouhassira D, et al. Pain. 2005;114(1-2):29-36. 19

Významné rizikové faktory DPN u T2DM

Symetrické Fokální

Formy DPN

Tenká nebo silná vlákna ?

Symetrické formy diabetické neuropatie Distální symetrická forma hlavně senzitivní a bolestivá forma (prevalence 16-26%) vysoké riziko rozvoje diabetické nohy nebo diabetické osteoartropatie (Charcotův kloub) Rizikové faktory: věk, kouření, BMI, ICH DK, HLP-TGC špatně léčebně ovlivnitelná

Diabetická neuropatická noha 8000 amputací - ČR 30000 - SRN

Fokální diabetické neuropatie Kraniální - III, VI, IV-okohybná porucha je reverzibilní za 3-5 měsíců Léze n.oculomotorius – ptóza, diplopie, divergentní strabismus Ušetřená je fotoreakce

Fokální diabetické neuropatie thorakoabdominální neuropatie-recidivující, pálivá a palčivá, nemění se polohou (pozor IM) mononeuropatie – sy canalis carpi, n.peroneus diabetické radikulopatie – hlavně lumbosakrální proximální diabetická amyotrofie – hlavně DK – léze n.femoralis nebo lumbální pletenec. motorický deficit + neuropatická bolest, reverzibilní IVIG ?

Méně obvyklé formy DN rychle reverzibilní fenomény nejde o neuropatii, ale mohou jí imitovat hyperglykemický typ - špatně komp.DM neuropatie indukovaná léčbou ( inzulin.neuritis) po zahájení inzulinoterapie a euglykémii

Plánování léčby DPN Stadium Léčebné cíle Bez příznaků a obtíží Snížit riziko progrese Vhodná edukace (životní styl, péče o nohy, dieta) Klinická neuropatie Prevence vzniku primárních lézí a prevence progrese k pozdním neuropatickým komplikacím Edukace (životní styl, péče o nohy, dieta) Vhodná farmakologická kontrola glykémie Vyšetření diabetologem a neurologem, zabývajícím se komplikacemi diabetu Bolestivá neuropatie (akutní nebo chronická) Farmakologická léčba bolesti Nebolestivá neuropatie s částečnou nebo úplnou ztrátou čití Vyšetření u specialisty (podiatra) Pozdní komplikace Prevence vzniku nových lézí a prevence recidivy a amputací Vhodná edukace pacienta a pečovatelů Vyšetření odborníkem podle typu komplikací Léčebné cíle u PDPN definované ASPE (American Society of Pain Educators). Jakkoli by úplné utlumení bolesti bylo ideálním cílem, v praxi je to nereálné a u většiny pacientů se podaří bolest snížit maximálně o 30-50%. V těchto případech je důležité vyhodnocovat do jaké míry suboptimální zvládání bolesti nicméně pacientovi vrací možnosti pracovat, společensky se uplatnit a jak se to promítne do změny kvality jeho života 1 Reference: Argoff CE, et al. Consensus guidelines: treatment planning and options. Mayo Clin Proc. 2006;81(Suppl 4):S12-25. Reference: EASD. International Guidelines on the Out-patient Management of Diabetic Peripheral Neuropathy. 1998. Available at: http://87.234.226.93/neurodiab/downloads/dpn-1.pdf. Vstup 5. 1. 2011. 29

Léčba vždy zahrnuje ovlivnění rizikových faktorů DPN Nelze očekávat zlepšení již existující DPN1 Rizikové faktory mají vliv na vznik vaskulárních komplikací a DPN. Ovlivnitelná rizika: Hyperglykémie Hypertenze Hyperlipidémie Kouření cigaret Konzumace alkoholu Though it has not been demonstrated that management of modifiable risk factors has an impact on DPN, they are usually addressed to reduce the risk of long-term complications. References: Girach A, et al. Diabetic microvascular complications: can patients at risk be identified? A review. Int J ClinPract. 2006;60(11):1471-83. Huizinga MM, Peltier A. Painful diabetic neuropathy: A management-centered review. Clinical diabetes. 2007; 25(1):6-15. 1. Girach A, et al. Int J Clin Pract. 2006;60(11):1471-83. 30 30

Farmakoterapie diabetické neuropatie Důležitější je zábranit jejímu vzniku než léčit symptomatickou formu Kauzální terapie ( inzulin - pro všechny formy) Symptomatická terapie ( TCA,GBP,PGB, SNRI - bolestivé formy ) Podpůrná terapie ( ALA, thiamin )

Intenzifikovaná inzulinoterapie (ČDS : glykémie na lačno< 6 mmol/l, po jídle <8, HbA1c < 4.5%) Častá aplikace inzulinů Kombinace různých typů inzulinů Inzulinová pumpa Efekt je pouze částečný Zlepšení vibrační citlivosti Taktilní citlivosti Minimální zlepšení vodivosti nervů v EMG Diabetes Control and Complication Trial, 1993 - DM 1.typ The ADVANCE Collaborative Group, 2008 - DM 2.typ

Intenzivní léčba u T2DM (The ADVANCE Collaborative Group, 2008)

Podpůrná terapie Alfa lipoová (thioktová) kyselina – význam pro energetiku axonu-koenzym v multienzymovém komplexu mitochondrií ALADIN I , II, III – I.V.aplikace 600 mg 3týdny u distální symetr.formy DEKAN – autonomní neuropatie – zlepšení výsledků spektrální analýzy HRV ORPIL – 1800 mg p.o. nahradí i.v. aplikaci 2012 metaanalýza 4 relevantních klinických studií (2x iv + 2x po)– zlepšení neuropatické bolesti pouze po 3 týdny trvající i.v. aplikaci. Podávání ALA perorální není klinicky relevantní (Mijnhout et al., 2012) Vitaminy – pouze thiamin redukuje oxidativní stress, který je u hyperglykémie-6 týdenní podávání 600mg/den přineslo ústup senzitivní symptomů (Stracke et al., 2008)

Diferenciální diagnostika PN

Alkoholová polyneuropatie ( toxonutritivní ) postihne asi 20% chronických ethyliků vitaminová a nutriční karence typická axonální- dying back neuropathy bolesti, dysestesie,sudomotorické poruchy hlavně THIAMIN i.v. 200 mg/den B 12 1000 ug i.m./den abstinence a nutrice

Dysimunitní neuropatie Guillain Barré sy-po infektu GIT nebo virose Evropa a sev.Amerika – 2-3 / 100 000 parestesie HK i DK,sval.slabost terapie IvIg, plasmaferéza CIDP-chronická zánětl.demyel.neuropatie Evropa - 1 – 7.7 / 100 000 progrese měsíce-parestesie a slabost DK terapie-steroidy,IvIg,cyklofosfamid plasmaferéza k navození remise

Hereditární neuropatie - HSMN Hlavně CMT-překvapivě časté incidence 1:2 500, ČR 4 000 pacientů hlavně typ CMT 1A - 70% všech CMT geneticky podmíněná porucha PMP 22 duplikace genu na 17.chromozomu AD dědičnost-50% riziko přenosu

Vyšetření v prvním sledu ? krevní obraz a sedimentace glykémie, lépe HbA1c, oGTT jaterní testy ( včetně ALP a GMT ) Elfo séra - paraprotein hladina vitaminu B12

Conclusion/Recommendation Conclusion: The tests with the highest yield of abnormality are blood glucose, serum B12 with metabolites (methylmalonic acid with or without homocysteine), and serum protein immunofixation electrophoresis (Class III). Recommendation: Although routine screening with a panel of basic tests is often performed (Table E-1, available at www.neurology.org), those tests with the highest yield of abnormality are blood glucose, serum B12 with metabolites (methylmalonic acid with or without homocysteine), and serum protein immunofixation electrophoresis (Level C). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

Vyšetření v druhém sledu? T hormony - hypotyreóza Antineuronální nebo anti GG Ab serologie Lyme + panel herpetických virů serologie atypických patogenů (MP, chlamydie) ?

Vyšetření v třetím sledu? mozkomíšní mok sternální punkce protilátky proti gangliosidům +TU markery genetické testy – DNA vyšetření /cave>40 let/ HIV u rizikových osob

Idiopatické PNP Světová centra - nervové biopsie cca 20% idiopatických PNP Observace do 1 roku objasní další 1/3 (CMT, prediabetes, amyloid, CIDP)

Otázky ???