[ 1 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Klinické hodnocení s LPMT - farmaceutická dokumentace Ing. Ivana Haunerová - Oddělení posuzování farmaceutické dokumentace Státní ústav pro kontrolu léčiv

[ 2 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Obsah prezentace Význam farmaceutických dat Struktura dokumentace Předkládaná data Požadavky a doporučení k jednotlivým částem Somato-buněčná terapie a tkáňové inženýrství Lidské tkáně a buňky nebo krev a její složky jako vstupní materiál Genová terapie Pokyny Evropské lékové agentury Změny požadavků během vývoje

[ 3 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Co hodnotí farmaceutický posuzovatel? kvalitu a bezpečnost výchozího materiálu původ, kontrola, podmínky transportu výrobu, mezivýrobní kontrolu kvalita vstupních materiálů, nastavení procesu, … charakterizaci léčivé látky testování při propouštění a ve stabilitních studiích způsob aplikace přípravku pacientovi? informace pro zkoušejícího rozmražení přípravku, naředění přípravku, způsob aplikace, …

[ 4 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Význam farmaceutických dat Získání informací o: charakteru a vlastnostech léčivé látky a přípravku používaných materiálech parametrech výrobního postupu rizicích spojených s použitím i výrobou přípravku  slouží k: zajištění kvality a stability přípravku zajištění konzistentní výroby zajištění bezpečnosti přípravku zajištění bezpečnosti pracovníků při výrobě a manipulaci

[ 5 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Struktura farmaceutické části dokumentace léčivá látka 1. obecné informace 2. výroba 3. charakterizace 4. kontrola léčivé látky 5. referenční standardy nebo materiály 6. vnitřní obal a systém jeho uzavření 7. stabilita konečný přípravek 1. popis a složení přípravku 2. farmaceutický vývoj 3. výroba 4. kontrola pomocných látek 5. kontrola konečného přípravku 6. referenční standardy nebo materiály 7. vnitřní obal a systém jeho uzavření 8. stabilita přílohy, doplňující informace, odkazy na literaturu - doklady SVP, hodnocení bezpečnosti cizích agens, zdravotnický prostředek, GMO, …

[ 6 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Terminologie léčivá látka X konečný přípravek -dle směrnice 2009/120/ES -v některých případech v podstatě totéž šarže specifikace ~ kontrola jakosti validace procesu metod

[ 7 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Rozsah předkládané dokumentace Klinická hodnocení Souhrnné výsledky Nechceme tzv. „raw data“ (validační zprávy se všemi naměřenými výsledky získané při validaci analytických metod apod.). Registrační dokumentace Kompletní data Rozsah potřebných dat a studií je závislý především na analýze rizik. Zdůvodnění zvolených postupů, sledovaných parametrů, vynechání určitých studií, … Diskuze získaných výsledků.

[ 8 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Zajištění konzistentní výroby Omezená možnost kontroly procesu i konečného přípravku způsobená charakterem přípravku, nedostatkem materiálu a/nebo náročností testovacích metod  lze vyvážit validací výrobního procesu (jako celku nebo jeho částí) Je třeba odlišit variabilitu danou vstupním materiálem (problém především u autologních přípravků) a variabilitou danou procesem zpracování nebo použitými kontrolními metodami.

[ 9 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Potřebná data Dostupné výsledky výsledky mezivýrobních kontrol výsledky analýzy šarží léčivé látky a konečného přípravku dosavadní výsledky stabilitních studií - tři po sobě vyrobené šarže - validační - data pro materiál vyrobený aktuálním výrobním procesem - propojení jednotlivých fází vývoje

[ 10 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Validace výrobního procesu Kompletní validace procesu není vyžadována. Součástí dokumentace by měla být data získaná při výrobě tří po sobě jdoucích šaržích (výsledky analýzy při propouštění, výsledky mezivýrobních kontrol, stabilitní data). Validace procesu už v počátečních fázích vývoje slouží k zdůvodnění a prokázání vhodnosti zvoleného postupu např. není-li možné provádět všechny kontroly na úrovni konečného přípravku, není-li dostatek materiálu k mezivýrobním kontrolám, apod.

[ 11 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Analytické metody V dokumentaci by mělo být uvedeno: Princip metody Souhrn výsledků validace/kvalifikace Kompletní validace není nutná Prokázání vhodnosti metody pro dané použití (specifičnost, přesnost, správnost, limit detekce, linearita, …) Vyšší požadavky v pozdější fázi vývoje Soulad s požadavky Evropského lékopisu Obecné články Jednotlivé metody

[ 12 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Nečistoty V dokumentaci by mělo být uvedeno: Přehled potenciálních nečistot Způsob kontroly jejich množství Kontrola v rámci specifikací při propouštění Doložení zanedbatelného/bezpečného množství na výsledcích přetestování několika šarží Teoretický výpočet eliminace nečistot v rámci výrobního procesu (akceptovatelné pouze v počátečních fázích vývoje u nerizikových látek) Zhodnocení vlivu na kvalitu a bezpečnost přípravku a zdůvodnění nastavených limitů s ohledem na toxikologická data, výsledky pre-klinických studií, výsledky analýzy a stabilitních studií

[ 13 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Stabilita konečného přípravku a meziproduktů Stabilitní studie Stejné kontrolní metody jako při propouštění Dlouhodobá (za podmínek uchovávání) určení doby použitelnosti Zrychlená (vyšší teplota, oxidační stres, mechanický stres, …) doložení vhodnosti metod, info o procesu degradace, info o obalu, možnost extrapolace Vhodné nastavení stabilitního protokolu Dostatek výsledků minimálně 3 časové body minimálně 2 šarže

[ 14 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Aplikace přípravku Jedno- nebo více-dávkový přípravek Sterilita? Rozmražení přípravku Jak? Stabilita? Naředění přípravku Čím? zdroj (výrobce nebo zkoušející) kvalita Stabilita?

[ 15 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Změny ve výrobě Posouzení vlivu na kvalitu, bezpečnost a účinnost změna v průběhu KH → doplnění dokumentace Typ a rozsah změny … Je nutné prokázání komparability přípravku? www. cartoonstock.com Srovnání na úrovni kvality není většinou u komplexních přípravků dostačující  musí být doplněno pre-klinickými, případně klinickými daty

[ 16 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Komparabilita přípravku - kvalita popis a zdůvodnění provedených změn porovnání léčivé látky/přípravku z obou procesů (před změnou a po změně): výsledky analýzy šarží doplňující charakterizační testy stabilitní data vhodné doplnit porovnáním procesů mezivýrobní kontrola kontrola meziproduktu

[ 17 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Komplikovaný přípravek X jednoduchá dokumentace Vyžadují léčivé přípravky pro moderní terapie odlišný přístup výrobců i regulačních autorit? dostatek informací o přípravku konzistence výroby zodpovědnost výrobcebezpečnost pacienta

[ 18 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Rozsah předkládané dokumentace Princip posuzování je stejný jako u jiných léčivých přípravků. Základní cíle a kritéria jsou stejné. Možnosti řešení jsou odlišné. → při sestavování dokumentace lze vycházet z požadavků na „běžné“ biologické a biotechnologické přípravky doporučení pro klinické studie: Guideline on requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials (EMEA/CHMP/BWP/534898/08) Rozsah potřebných dat a studií je závislý především na analýze rizik. Zdůvodnění zvolených postupů, sledovaných parametrů, vynechání určitých studií, … Diskuze získaných výsledků.

[ 19 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Odkazy na literaturu jen tam, kde je to relevantní původ a typ buněk? způsob výroby? způsob aplikace? kvalita a bezpečnost přípravku je dána výrobním procesem, nikoliv specifikacemi vliv výchozího materiálu vliv okolního prostředí vliv způsobu nakládání s buňkami

[ 20 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv CE značka pro zdravotnický prostředek Directive 93/42/EEC on Medical Devices Directive 98/79/EC on In Vitro Diagnostic Medical Devices Directive 90/385/EEC on Active Implantable Medical Devices zákon č. 123/2000 Sb., nařízení vlády 336/2004 Sb. zdravotnický prostředek – typ I, II, III CE certifikát „Declaration of Notification“ vydává notifikovaná osoba prohlášení o shodě „Declaration of Conformity“ vydává výrobce (nebo jeho zástupce v EU) - schválení pro klinické nebo laboratorní použití? informace o přípravku (návod na použití, informační leták)

[ 21 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Somato-buněčná terapie a tkáňové inženýrství Požadavky na farmaceutickou dokumentaci jsou stejné. (souhrnné označení: buněčné přípravky)

[ 22 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Definice léčivého přípravku identita X čistota X variabilita funkce jednotlivých složek (typů buněk) aktivní složka X nečistota kvalitativní a kvantitativní složení - electron microscope image from normal circulating human blood

[ 23 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Charakterizace léčivé látky „klasické léčivé přípravky“: Uvede se strukturní vzorec, struktura molekuly (primární, sekundární, terciální) a relativní molekulová hmotnost, výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých vlastností léčivé látky, včetně biologické účinnosti. buněčné přípravky : Uvedou se informace o charakterizaci buněčné populace nebo směsi buněk s ohledem na totožnost, čistotu (například cizí mikrobiální agens a buněčné kontaminanty), životaschopnost, účinnost, karyologii a tumorogenitu a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití. Prokáže se genetická stabilita buněk.

[ 24 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Výchozí materiály svým charakterem spadají do kategorie: 1)lidských tkání a buněk (např. kmenové buňky včetně krvetvorných, biopsie určité tkáně, …) 2)krve a jejích složek (např. směs mononukleárních buněk z leukaferézy, …) darování, odběr a vyšetřování musí být v souladu s příslušnými legislativními předpisy pro uvedený typ materiálů → zákon č. 296/2008 Sb. o lidských tkáních a buňkách + vyhláška 422/2008 Sb. → vyhláška č. 143/2008 Sb. o lidské krvi Posouzení kvality a bezpečnosti výchozích surovin je provedeno v rámci posouzení žádosti o klinické hodnocení a je uděleno jen a pouze pro konkrétní klinické hodnocení. předchozí schválení místa odběru jako tkáňového zařízení nebo zařízení transfuzní služby splnění požadavků pro odběrová zařízení a zařízení transfuzní služby

[ 25 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Informace o výchozích materiálech adresa místa odběru/zpracování/kontroly (jméno firmy, sídlo, IČ,), jméno odpovědné osoby za odborné činnosti, stručný popis materiálu (typ, původ, vzhled, složení...), kritéria pro výběr dárců (požadavky dle vyhlášky 422/2008 Sb. nebo vyhlášky 143/2008 Sb.), popis a požadavky na zařízení a přístroje, kalibrace, kvalifikace, validace, popis postupu odběru a případného zpracování (nejlépe SOP), informace o všech použitých materiálech a jejich kvalitě (jedná-li se o lékopisný materiál měl by odpovídat požadavkům lékopisu), popis obalu a doložení jeho kvality (shoda s lékopisem nebo CE značka pro zdravotnické prostředky), popis systému značení, kriteria pro propuštění suroviny k dalšímu zpracování, podmínky skladování a transportu (teplota, maximální doba) a doložení stability.

[ 26 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Výchozí materiály testování dárců dle legislativních požadavků testy provádí schválená diagnostická laboratoř testování samotného materiálu testy provádí místo schválené při povolení výroby hodnoceného léčivého přípravku nebo schválené tkáňové zařízení kritéria jakosti a bezpečnosti dle potřeb následné výroby: vzhled, složení, sterilita, HLA shoda …

[ 27 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Nastavení a kontrola výrobního procesu Nastavení parametrů výroby Podmínky kultivace teplota, míchání, počet pasážování, … Podmínky selekce způsob oddělení/promytí, … Trvání jednotlivých kroků, skladování meziproduktů Zvolení mezivýrobních kontrol a limitů

[ 28 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Nastavení a kontrola výrobního procesu určení akceptovatelných limitů: zaměřit se na kritické kroky a kritické parametry kultivační fáze: počet buněk, životnost, diferenciace buněk – specifický marker, … zajištění sterility: průběžná kontrola při výměně kultivačních médií odstranění nečistot → účinný X neúčinný přípravek → chyba/odchylka ve výrobním procesu

[ 29 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Specifikace léčivé látky a přípravku Základní charakteristika vzhled, objem, průchodnost suspenze jehlou … článek Ph. Eur. pro parenterální léčivé přípravky Identita Síla přípravku udáváno např. počtem buněk Čistota Nečistoty „product-related“ - např. nežádoucí typy buněk „process-related“ - např. složky kultivačních médií Účinnost Sterilita Mykoplazmata Endotoxiny

[ 30 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Stanovení účinnosti základní parametr pro charakterizaci léčivé látky a kontrolu propouštěného léčivého přípravku předpokladem dobrého stanovení účinnosti je znalost mechanismu působení léčivé látky mělo by vypovídat o klinické účinnosti přípravku použití kultivačních in-vitro a in-vivo stanovení lze použít kombinaci několika metod povrchové markery buněk, specifické produkty, mikroskopie, …

[ 31 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Systém buněčných bank/zásob inokula Požadované informace: původ příprava, podmínky skladování charakterizace (specifikace) identita čistota mikrobiologická a virová bezpečnost (CMV, EBV, B19) genotypová a fenotypová stabilita ICH guideline Q5D - Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/294/95) Master Cell Bank, Working Cell Bank trvalá zásoba (pro celý „život“ přípravku) u allogenních a xenogenních buněčných přípravků Seed-lot, Seed-stock, Cell-stock dočasná zásoba u allogenních a xenogenních i autologních buněčných přípravků

[ 32 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Vstupní materiály použité při výrobě Jakost garantovaná dodavatelem materiálu Certifikát analýzy (přehled prováděných testů a výsledky pro jednotlivé šarže) Kritéria sledovaná výrobcem léčivého přípravku Kontrola certifikátu, podmínek skladování, doby použitelnosti Vlastní testování – identita, mikrobiologická bezpečnost, … Další úpravy materiálu jako např. sterilizace, ředění, příprava média → nutno popsat a doplnit odpovídající informace

[ 33 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Materiály živočišného a rekombinantního původu zajištění bezpečnosti z hlediska TSE a virů informace o původu a způsobu výroby jednotlivých složek informace o prováděných kontrolních testech potvrzení, že rizikové materiály bovinního původu jsou certifikovány agenturou EDQM potvrzení, že materiál splňuje požadavky příslušného článku Evropského lékopisu potvrzení, že se jedná o materiál, který je používán při výrobě jiného již registrovaného léčivého přípravku obecné prohlášení výrobce materiálu o bezpečnosti z hlediska virů a TSE Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongoform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products EMEA/410/01 - Rev.2 Note for guidance on the use of bovine serum in the manufacture of human biological medicinal products CPMP/BWP/1793/02

[ 34 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Mikrobiologická a virová bezpečnost závěrečná sterilizace a inaktivační kroky nejsou součástí výrobního procesu → požadavky na zajištění sterility a virové bezpečnosti aseptičnost procesu (SVP) kontrola výchozích materiálů, buněčných bank kontrola vstupních materiálů použitých při výrobě mezivýrobní kontrola závěrečná kontrola přípravku ICH Q5A Guideline on Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Product Derived From Cell Lines in of human or animal origin (CPMP/ICH/295/95) Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses (CPMP/BWP/268/95)

[ 35 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Použití antibiotik antibiotika v kultivačním a/nebo skladovacím médiu obecně nežádoucí, nutno zdůvodnit záleží také na typu antibiotik (problém jsou hlavně beta-laktamová antibiotika) vliv na stanovení sterility – validace metody přecitlivělost na antibiotika u pacientů

[ 36 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Test sterility Kdy? Během výroby (při výměně kultivačních médií) Při závěrečné kontrole přípravku Součást stabilitních studií Součást validačních studií Používané metody Lékopisné X vlastní validované články Ph. Eur.: 2.6.1, , používané alternativní testy BacT/Alert, průtoková cytometrie, dřívější odečítání kultivačního testu, PCR, …

[ 37 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Pokyny → regulatory → advanced therapies → scientific guidelines Guideline on human cell-based medicinal products (EMEA/CHMP/410869/06) Guideline on potency testing of cell based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer (CHMP/BWP/271475/06) Reflection paper on In-Vitro cultured chondrocyte containing products for cartilage repair of the knee (CAT/CPWP/568181/2009) Reflection paper on stem cell-based medicinal products (CAT/571134/09)

[ 38 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Genová terapie

[ 39 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Výchozí materiály plasmid, virové inokulum, banka buněk použitých k transfekci, hostitelské buňky informace o původu podrobný popis vložení expresního genu a přípravy produkčního vektoru a buněk charakterizace použitého vektoru uvedení funkce a analýza jednotlivých částí genetické modifikace schopnost replikace závislost mikroorganismu nebo viru na buněčném cyklu charakterizace použitých buněk porovnání vlastností před a po modifikaci požadavky jako u přípravků buněčné terapie (identita, čistota, virová bezpečnost, stabilita, …) GMP požadavky od okamžiku založení buněčných bank/zásob inokula

[ 40 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Zvláštní požadavky zdůvodnění přítomnosti všech složek vektoru a všech provedených modifikací s ohledem na předpokládaný mechanismus účinku výběr selekčního markeru zajištění integrity a homogenity nukleotidové sekvence během výroby i aplikace přípravku informace o nečistotách souvisejících s přípravkem (různé formy plasmidu, kontaminanty schopné replikace) riziko křížové kontaminace s jinými buňkami nebo viry

[ 41 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Zvláštní požadavky nutné propojení dokumentace ke kvalitě a pre-klinické části specifičnost transportních systémů použití replikačně kompetentních virů potenciální integrace do chromosomové DNA

[ 42 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Pokyny → regulatory → advanced therapies → scientific guidelines Quality, pre-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells (CHMP/GTWP/671639/2008) Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products (CPMP/BWP/3088/99) Quality, non-clinical and clinical issues relating specifically to recombinat adeno-associated viral vectors (CHMP/GTWP/587488/07) …

[ 43 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Změny požadavků během vývoje

[ 44 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Před prvním podáním přípravku lidem Určení lékové formy a složení přípravku Určení dávky a cesty podání Vyvinutý test účinnosti Znalost rizik ← na základě informací o výrobním postupu (validační šarže) a pre-klinických dat (studie bezpečnosti, farmakodynamika, „proof-of concept“) obecně: Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07) gen. terapie: Non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products (CHMP/GTWP/125459/2006) buň. terapie: Nonclinical evidence on the safety and efficacy of the stem-cell based product in a relevant animal model is expected before an application in humans can be considered.

[ 45 ] Ing. Ivana Haunerová seminář © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Děkuji Vám za pozornost Název prezentace