Léčiva ovlivňující sympatikus (nor/adrenergní neurotransmisi) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2016

Nervový systém PERIFERNÍ N.S. CNS SOMATICKÝ N.S. VEGETATIVNÍ N.S. AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST AFERENTNÍ ČÁST EFERENTNÍ ČÁST (motorická) SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS KOSTERNÍ SVAL ORGÁNY (efektory)

Postgangliové neurony inervují více tkání/orgánů Postgangliové neurony nejsou větvené ale cíleně inervují jednotlivé orgány Lippincott Illustrated Reviews 2014

CNS vs VNS Regulace sympatiku z CNS http://dericbownds.net/bom99/Ch10/Ch10.html

Anatomie Sympatikus Těla pregangliových neuronů sympatiku se nachází v postranních rozích šedé hmoty míšní v oblasti hrudních a bederních segmentů. Axony těchto neuronů opouští míchu v odpovídajících segmentech, proto je sympatikus označován jako systém torako-lumbální. Vegetativní ganglia sympatiku jsou dobře organizovaná a tvoří dva paravertebrální řetězce podél páteře. Vzruchy pro břišní a pánevní orgány jsou interpolovány v gangliích uložených prevertebrálně. Z uvedeného vyplývá, že axony pregangliových neuronů jsou mnohem kratší než axony postgangliových neuronů. Parasympatikus Pregangliová vlákna parasympatiku opouštějí CNS prostřednictvím některých hlavových nervů (n. III, VII, IX a X) a předních rohů míšních v oblasti sakrálních segmentů (S2-S4) - parasympatikus je proto označován jako systém kranio-sakrální. Vegetativní ganglia parasympatiku se nacházejí převážně ve stěně efektorových orgánů, pregangliová vlákna jsou proto mnohem delší než axony postgangliových neuronů. Až na výjimky (ggl. cilliare, submandibulare a pelvická ganglia) nejsou ganglia parasympatiku přesně organizovaná a spoje mezi pre- a postganglionárními neurony jsou ve stěně efektorových orgánů spíše difúzně rozptýlené.

Skeletal muscle (neuromuscular junction) AUTONOMIC SOMATIC Sympathetic Parasympathetic CNS Spinal cord (thoracic and lumbar) Brain Spinal cord (sacral) Voluntary motor nerve Preganglionic neurons Adrenal medulla Ganglia ACh ACh ACh Ganglionic transmitter ACh without ganglia NN NN NN NN Postganglionic neurons A release into the blood Neurotransmitter NA ACh ACh ACh Muscarinic receptors Adrenergic receptors Effector organs α, β M M NM Cardiac and smooth muscle, gland cells, nerve terminals… Sweat glands Cardiac and smooth muscle, gland cells, nerve terminals Skeletal muscle (neuromuscular junction)

Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů Syntéza katecholaminů Prekursor = tyrosin (aktivně do nervových zakončení) Syntéza v několika stupních: v cytoplazmě neuronu (1, 2 a 5) ve vezikulách (3 a 4) tyrosin → L-DOPA (dihydroxyfenylalanin) Tyrosinhydroxyláza: hydroxylace = limitující stupeň syntézy NOR L-DOPA → dopamin DOPA-dekarboxyláza: odštěpení -COOH dopamin: z cytoplasmy → do vezikul (lze blokovat reserpinem) dopamin → noradrenalin (NOR, syntéza uvnitř vezikul) dopamin-beta-hydroxyláza: -hydroxylace noradrenalin → adrenalin (ADR, syntéza v cytoplasmě) N-methyltransferáza: N-methylace NOR (pak aktivně zpět do vezikul)

Syntéza, skladování a uvolňování ADRENALINU Hlavní místo syntézy ADR dřeň nadledvin fylogeneticky = ganglion zde ADR = až 80 % obsahu katecholaminů sekrece přímo do krve regulována glukokortikoidy indukce N-metyltransferázy, DOPA-dekarboxylázy i beta- hydroxylázy = adaptace na stres v adrenergních zakončeních zejména NOR a málo ADR

Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

NOR – skladování a uvolňování vznik ve vezikulách + vychytávání z cytoplazmy po „reuptake“ ze synaptické štěrbiny skladován spolu s ATP, Ca2+, dopamin--hydroxylázou…. při exocytóze výlev těchto látek s katecholaminy např. aktivita dopamin--hydroxylázy v plazmě může být užita jako marker aktivity sympatiku Uvolňování depolarizace presynaptické membrány vlivem AP otevření napěťově řízených Ca2+ kanálů vstup Ca2+ do nervových zakončení indukuje exocytózu usnadnění splynutí vezikul s presynaptickou membránou výlev vezikulárního obsahu do synaptické štěrbiny

NOR – v synaptické štěrbině Vazba a účinek: Na postsynaptických receptorech - adrenergní účinky na efektorech Na presynaptických receptorech - zpětnovazebná regulace výdeje katecholaminů Zpětné vychytávání uptake 1 = neuronální uptake (reuptake) Vychytávání do extraneuronálních tkání zde hraje roli hormonu = uptake 2 Difuze do cirkulace ztrácí úlohu přenašeče (= outflow) a degradace (KOMT, MAO v játrech)

Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

Odstraňování NOR ze synapt. štěrbiny Klíčová úloha zpětného vychytávání reuptake, uptake 1 podléhá mu až 90 % uvolněného NOR syntéza katecholaminů je složitější než u Ach ! NOR je proto „recyklován“ (na rozdíl od ACh) Léčiva ovlivňující re-uptake – významná nepřímá sympatomimetika v presynaptickém zakončení část NOR je degradována MAO-A a část uskladněna do vezikul V synaptické štěrbině nejsou štěpící enzymy! MAO i KOMT jsou lokalizované jen intracelulárně

Autoregulace výdeje NOR samotným neurotransmiterem (NOR) Aktivace presynaptických α2 receptorů aktivace Gi-proteinů → ↓cAMP →↓ vstup Ca2+ → inhibice exocytózy aktivace Go-proteinů → otevření K+ kanálů → hyperpolarizace membrány → inhibice exocytózy Inhibice výdeje NOR Presynaptický n. sympatiku Synaptická štěrbina

Biodegradace katecholaminů Úloha monoaminooxidázy (MAO) a katechol-O- methyltransferázy (KOMT) MAO katalyzuje oxidativní deaminaci katecholaminů -CH2-NH2 -COOH intracelulární lokalizace – kotvená k povrchu mitochondrií mimo neurony též v játrech a ve střevě 2 isoformy – obě metabolizují NOR a Dopamin MAO-A - substrátová preference - 5HT cíl pro antidepresiva (I-MAO-A) MAO-B - substrátová preference pro fenylalkylaminy cíl pro antiparkinsonika (I-MAOB) IMAO užívané v psychiatrii a neurologii mohou mít významné periferní NÚ!

Biodegradace katecholaminů KOMT katalyzuje vznik O-methylovaných produktů na katecholové -OH -O-CH3 konečné produkty degradace Např. kyselina vanilmandlová (VMA, kys. 3-methoxy-4-hydroxymandlová) stanovení v moči umožňuje kvantifikaci periferního a centrálního uvolňování a produkce katecholaminů (např. dg. feochromocytomu) v neuronech i dalších tkání (zvl. játra a ledviny) po „uptake 2“ do extraneuronálních tkání a po „outflow“ inhibitory = antiparkinsonika (↓ periferní bioaktivaci L-DOPA)

Receptory katecholaminů Receptory spřažené s G-proteinem (GPCR) využívají specifické druhé posly α-receptory α1 a α2 podtyp afinita: noradrenalin > adrenalin > isoprenalin β-receptory β1, β2 a β3 podtyp afinita: isoprenalin > adrenalin > noradrenalin

relaxace detrusoru m. m. lipolýza???

α-receptory α1-podtyp α2-podtyp postsynaptická lokalizace: hl. hladký sval cév (zejména kůže, sliznice, splanchnicus…) → vasokonstrikce urogenitál (kapsula prostaty, uretra, močový měchýř) vliv na vylučování moči GIT – kontrakce sfinkterů a snížení motility transdukce signálu v hl. svalu G protein → IP3 → ↑ cytosolické Ca2+ → kalmodulin → myosinkinázy → fosforylace myosinu = kontrakce α2-podtyp lokalizace presynaptická Inhibice exocytózy NOR postsynapticky – trombocyty (inhibice agregace), pankreatické β- buňky (inhibice inzulinové sekrece) Synaptická štěrbina Efektor

β-receptory Všechny podtypy aktivují adenylátcyklázu → ↑ cAMP β1-podtyp myokard cAMP → proteinkináza A (PKA) → aktivace L-typ Ca2+ kanálů ↑ Ca2+ v kardiomyocytech účinky pozitivní chronotropní dromotropní inotropní bathmotropní

β-receptory β2-podtyp β3-podtyp hladký sval ↑ cAMP → inhibice myosinkinázy → inhibice fosforylace myosinu bronchodilatace, vasodilatace (cév kosterního svalu), uterorelaxace, ↓ motolity GIT kosterní sval tremor, ↑ síla kontrakce a objem svalové hmoty játra glykogenolýza pankreas sekrece inzulinu, glukagonu β3-podtyp lipolýza, ale význam u člověka??? Asi ne…. Cévy

Rozdělení sympatotropních látek Sympatomimetika (SM, adrenergní agonisté) Přímo působící sympatomimetika neselektivní SM působící na α i β receptory selektivní SM působící na α receptory tj. α-sympatomimetika selektivní α1-SM selektivní α2-SM selektivní SM působící na β receptory tj. β-sympatomimetika neselektivní β-SM selektivní β1-SM selektivní β2-SM Nepřímo působící sympatomimetika (nepřímo působící adrenergní agonisté)

Rozdělení sympatotropních látek Sympatolytika (SL, adrenergní antagonisté, antiadrenergní lč.) Přímo působící sympatolytika Přímo působící α-sympatolytika (α-blokátory) neselektivní α-blokátory selektivní α1-blokátory selektivní α2-blokátory Přímo působící β-sympatolytika (β-blokátory) neselektivní β-blokátory (s ISA či bez ISA) selektivní β1blokátory (s ISA či bez ISA) β-blokátory s kombinovanými účinky Nepřímo působící sympatolytika

SYMPATOMIMETIKA (ADRENERGNÍ AGONISTÉ) Napodobují („mimikují“) účinky vyvolané podrážděním sympatiku Deriváty fenylethylaminu či imidazolinu Rozdělení přímo působící přímí agonisté α a β receptorů nepřímo působící léčiva zvyšující koncentrace NOR v synaptické štěrbině léčiva se smíšenými účinky přímé i nepřímé účinky

Účinky sympatomimetik na krevní TK Účinek bývá komplexnější liší se dle afinity léčiv k receptorům (faktor dávky) na výsledku se podílí aktivace baroreflexů Noradrenalin (NOR) vasokonstrikce (α1- receptory) ↑ systolický, diastolický i střední ↓ SF - většinou dominuje baroreflex nad β1-účinkem Adrenalin (ADR) vasodilatace (β2-účinek), vasokonstrikce (α1-účinek) v nejnižších dávkách mírná vasodilatace, následně stoupá systolický a střední TK vhledem k vasokonstrikci Isoprenalin agonista β1a β2 receptorů (více než ADR) výrazná vasodilatace a tachykardie systolický TK stoupá, diastolický TK klesá Dopamin D1- receptory → vasodilatace již v nízkých dávkách (ledviny, mesenterické a koronární a.) 1-receptory - střední dávky α1- receptory – vysoké dávky zvýšení systolického TK bez zvýšení periferního odporu

Vybrané další účinky sympatomimetik Bronchy bronchodilatace (zejména při zvýšeném tonu) užití u CHOPN - zejména β2-selektivní látky β-neselektivní mimetika – kardiotropní NÚ Děloha tokolýza (snížení tonu gravidní dělohy) potlačení/prevence předčasného porodu otázka možné kardiotoxicity léčby? Uvolnění histaminu Inhibice uvolnění z mastocytů (b2) CNS polární léčiva (NOR, ADR, DOP…) - nepronikají do CNS nemají přímé CNS účinky neklid, bolesti hlavy mohou být dány účinky na KVS lipofilnější léčiva (efedrin, amfetaminy) - psychostimulační, centrálně analeptické a anorektické účinky

Indikace sympatomimetik α1-sympatomimetika dekongesce sliznic přísada k lokálním anestetikům při hypotenzních stavech navození mydriázy α2-sympatomimetika hypertenze (hl. centrální účinek) β1-sympatomimetika kardiogenní šok, srdeční zástava akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem zátěžové testy v kardiologii β2-sympatomimetika CHOPN (např. astma) potlačení předčasného porodu anafylaktické reakce β3-sympatomimetika – hyperaktivní močový měchýř

Nežádoucí účinky sympatomimetik Kardiovaskulární systém srdce tachykardie, palpitace, extrasystoly, další arytmie ischemie myokardu – anginózní bolesti nekróza myokardu po vysokých dávkách (ADR, ISO) reflexní bradykardie cévy hypertenze, bolesti hlavy, periferní isch., nekróza v místě podání CNS (zvláště lipofilnější) pocity úzkosti, strachu, neklidu, nespavost a podrážděnost, psychóze podobné stavy (amfetaminy) Snížení účinku po opakované podávání tachyfylaxe (nepřímá mimetika), tolerance (např. β2-mimetika) Rebound hyperemie – kongesce po odeznění účinku Třes kosterního svalstva

Lékové interakce a kontraindikace sympatomimetik Proarytmogenní účinek při kombinaci s halothanem či kardioaktivními glykosidy Zesílení účinku při kombinaci s IMAO inhibitory KOMT při kombinaci s tricyklickými antidepresivy, kokainem (inhibice reuptake katecholaminů) riziko hypertenze, arytmií Zvážit aplikaci u endokrinních onemocnění (diabetes, hyperthyreóza) u glaukomu

Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Přirozené neurotransmitery sympatiku Noradrenalin (NOR) Adrenalin (ADR) Dopamin (DOP) společné rysy farmakokinetiky nelze podávat p.o./nepronikají HEB málo lipofilní, rozklad MAO ve střevě, vazokonstrikce nízká BAV parenterální podání u silně vazokonstrikčních látek (NOR) jen přísně i.v. i.m., s.c. lze např. u ADR krátký biologický poločas (často podávány infuzně)

Noradrenalin (NOR, norepinefrin) Hlavní přirozený mediátor sympatiku Afinita k receptorům α1,2 ˃ β1 ˃ ˃ ˃ β2 na rozdíl od ADR jsou zde β2-účinky téměř zanedbatelné reflexní bradykardie Terapeutické užití dnes spíše zřídka hypotenzní stavy (periferně analeptický účinek) šokové stavy (např. septický šok s refrakterní hypotenzí) i.v. podání infuzí - pomalé ukončení, aby nedošlo k hypotenzi přísada k lokálním anestetikům NÚ Bradykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudi, třes a nevolnost, periferní ischemie

Adrenalin (ADR, epinefrin) Zejména stresový hormon (méně neurotransmiter) Afinita k receptorům β2 ˃ β1 ˃ α1,2 kardiovaskulární systém a TK nižší dávky – β-účinky (↓PCR a pozitivní účinky na srdce) vyšší dávky – na cévách dominují α1 -účinky (↑PCR), bifázická odpověď (vasokonstrikce téměř všude krom koronárního a cerebrálního řečiště) Terapeutické užití kardiostimulans při srdeční zástavě, při kardiogenním šoku, podpora resuscitace (0,01 mg/kg pomalu i.v.) anafylaktický šok inhibice uvolnění histaminu, bronchodilatace, brání „capilary leak syndromu“, mohutné vasodilataci a rozvoji šoku Adrenalinové pero (EpiPen) pro autoaplikaci u rizikových pacientů přísada k lok. anestetikům, dekongesce, bronchospasmus

Dopamin Terapeutické užití Zejména neuromediátor CNS a enterického NS málo VNS prekurzor NOR, ADR Afinita k receptorům D1/2 ˃ β1 ˃ α1,2 D1/2- účinek na KVS: dilatace cév ledvin, koronárního řečiště kardiovaskulární systém a TK zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje/nezhoršuje perfuzi ledvin Nízké „renální“ dávky – neprokázáno zlepšení GF ↑SF Terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým MSV kardiogenní šok, septický šok + další šok. stavy zejména s oligourií i.v. infúze NÚ hypertenze, zvýšení srdeční frekvence – příp. s arytmiemi

Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Další neselektivní sympatomimetika Efedrin, pseudoefedrin (smíšený přímý-nepřímý účinek) Často přiřazen spíš k lč. s nepřímým účinkem (viz proto dále) přímé (α i β) + nepřímé účinky

α-sympatomimetika

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α1 – selektivní sympatomimetika Imidazolinové deriváty užívané k dekongesci nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin lokální užití více lipofilní a stabilní užití – rhinitidy, konjuktivitidy možné kombinace s antihistaminikem, kys. hyaluronovou nežádoucí účinek rebound hyperémie „sanorinismus“, atrofie sliznice, suchá rhinitida u citlivých pacientů – možné ovlivnění systémového TK Další syntetické deriváty fenylefrin – dekongesce sliznic - systémovém podání v kombinovaných LP k léčbě symptomů nachlazení, lokálně k léčbě hyperémie v oftalmologii… midodrin – léčba ortostatické hypotenze, v urologie při léčbě inkontinence pro insuficienci sfinkteru, p.o. podání, proléčivo

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α2 – selektivní sympatomimetika Užití při hypertenzi hlavně centrální účinky – snížení tonu sympatiku zesílením zpětnovazebné inhibice → pokles PCR a SF α–methyldopa Při spastických stavech jako centrálně působící myorelaxans tizanidin – hypotenze a sedace jako NÚ Při glaukomu apraklonidin Dříve užívaná léčiva klonidin

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika Klonidin účinky CNS - na α2 a imidazolinových receptorech (blokáda I1) v tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodloužené míchy = vasomotorické centrum – inhibice aktivity sympatiku periferní - α2 receptory výsledkem je snížený výdej NOR ze sympatických n. pokles PCR, SF a krevního TK užití dříve - antihypertenzivum a při léčbě závislostí léčba glaukomu (lokálně, inhibice tvorby nitrooční tekutiny?) systémové NÚ sedace, sucho v ústech, rebound hypertenze – při náhlém vysazení, retence Na+

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika Methyldopa (α–methyldopa) proléčivo aktivní metabolit - α-methyl-noradrenalin falešný mediátor vzniká v CNS i sympatických nerv. zakončeních vyšší afinita k α2-receptorům (inhibice výdeje NOR) nižší afinita k α1-receptorům účinek s latencí 2-3h (tvorba aktivního metabolitu) užití při léčbě hypertenze spíše specifické cílové skupiny (diabetici, gravidní ženy) NÚ CNS – sedace, děsivé sny, deprese, snížení libida ortostatická hypotenze GIT – sucho v ústech, zažívací obtíže poškození jater a poruchy krvetvorby

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika Další léčiva apraklonidin, brimonidin k lokální léčbě glaukomu (obdobně jako klonidin) tizanidin systémová léčba bolestivých svalů kosterního svalstva centrální myorelaxační účinek NÚ - významná sedace, hypotenze Léčiva jako moxonidin a rilmenidin - centrální antihypertenzní účinek již selektivně jen blokádou I1-receptorů (imidazolinových r. ) v CNS a v ledvinách (méně NÚ – minimální sedace, není retence Na+)

β-sympatomimetika

Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika Neselektivní β-sympatomimetika Terapeuticky nepříliš vhodné bronchodilatace (β2 účinky) je komplikována zátěží srdce (β1) kardiotropní účinky β1 jsou provázeny vasodilatací β2 Isoprenalin syntetický agonista na β1 a β2-receptorech delší účinek dříve jako kardiostimulans a bronchodilatans

Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β1-selektivní sympatomimetika Dobutamin Jen mírné β2 a α1 účinky (podíl na klinickém účinku?) infuzní podání pozitivní účinky na srdce podstatně více inotropní, než chronotropní (bez tachykardie - důvod neznámý) terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým SV a hypotenzí kardiogenní šok, v kardiochirurgii zátěžové testy v kardiologii NÚ: ↑ TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti

Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β2-selektivní sympatomimetika Užití jako bronchodilatancia a tokolytika Potlačeny kardiotropní nežádoucí účinky selektivita je ale relativní (dávka) vyšší vnímavost pacientů se srdečním selháním díky up-regulaci β2-R tolerance při dlouhodobém podávání vyšších dávek při nutnosti zvyšování dávky – kardiotropní účinky významnější výhodná kombinace s glukokortikoidy vyšší riziko u pacientů s ICHS, citlivých k arytmiím, užívajících tricyklická antidepresiva pomalejší metabolismus MAO (ne KOMT) u astmatu – možná kombinace s ipratropiem či kromoglykátem

Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β2-selektivní sympatomimetika Nežádoucí účinky u vyšších dávek/citlivých pacientů palpitace, ischemie myokardu s anginózními bolestmi, nekróza kardiomyocytů arytmie třes kosterního svalstva, neklid, úzkost, periferní vasodilatace

Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β2-selektivní sympatomimetika Krátkodobě působící fenoterol (p.o., inhal., inf. – i jako tokolytikum) salbutamol (p.o., inhal.) terbutalin (jen inh., špatná p.o. BAV) hexoprenalin Dlouze působící (T0,5 až 12 hod) na noc, lepší BAV formoterol salmeterol prokaterol, klenbuterol

Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β3-selektivní sympatomimetika Mirabegron Relaxace detrusoru m.m. a inhibice samovolných kontrakcí při jímací fázi dominuje sympatikus a jeho účinky relaxační (↑cAMP) zatímco při mikci parasympatikus a kontrakce Neměl by proto výrazně ovlivnit mikci Indikace: hyperaktivní močový měchýř s inkontinencí NÚ: mírné zvýšení TK a SF (pozor při těžké hypertenzi a u kardiaků)

Nepřímo působící sympatomimetika

Nepřímo působící sympatomimetika Efedrin původně alkaloid z rostlin (Ephedra sinica) dnes výroba biotechnologicky účinky Přímé i nepřímé α i β účinky na periferii i v CNS omezené užití dříve bronchodilatans, dekongescens, pomocný lék v terapii obezity; analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). nežádoucí účinky možnost vzniku závislosti (efedrinismus) a zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu palpitace, anginózní bolesti, plicní/systémová hypertenze, retence moče

Nepřímo působící sympatomimetika Pseudoefedrin optický isomer efedrinu s podobným farmakologickým profilem po syst.podání méně KVS a CNS účinků a menší rebound hyperémie užití jako dekongescens při nachlazení, zánětech HCD vasokonstrikce – snížení otoku (včetně paranasálních dutin) symptomatická úleva OTC léčiva (s omezením) - v kombinaci s analgetiky nežádoucí účinky a KI možnost zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu KI: ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. pozor – doping!! interakce IMAO (wash out perioda)

Nepřímo působící sympatomimetika Amfetamin, dexamfetamin, metamfetamin - budivé aminy lipofilní látky hl. nepřímý (kombinovaný) účinek mohutný výlev katecholaminů do synaptické štěrbiny inhibice re-uptake katecholaminů, inhibice MAO dominuje CNS účinek – vedle NOR, uvolňuje i 5HT a dopamin účinky psychostimulační, centrálně analeptické, anorektické možnost vzniku lékové závislosti i psychotických stavů jejich deriváty s méně vyznačenými CNS účinky Fentermin užití jako anorektikum - dnes spíše obsoletní Methylfenidát užití omezené CNS stimulace u narkolepsie, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder – malé děti s hyperaktivitou a bez schopnosti soustředit se na více než pár minut) - spíše se užívá dexamfetamin a methylfenidát

Nepřímo působící sympatomimetika Stimulancia při léčbě ADHD Může se zdát paradoxní, ale „evidence-based“ Symtomy ADHD deficit koncentrace a kompulsivní hyperaktivita kvůli patologicky snížené NOR/dopamin-ergní neurotransmisi v pyramidových neuronech prefrontalního kortexu Stimulancia ↑ NOR neurotrasmisi → ↑ zpracování signálů ↑ dopaminergní neurotrasmisi → redukce „šumu“ v signálu → zlepší se pozornost a potlačí hyperaktivita

Nepřímo působící sympatomimetika Tyramin vzniká fermentací potravin normálně bez účinku nízká BAV – rozklad MAO ve střevě a játrech při léčbě antidepresivy - neselektivními ireversibilní inhibitory MAO BAV dramaticky stoupá riziko hypertenzní krize a arytmií dietní omezení: zrající sýry, víno, pivo, banány (vyšší obsah tyraminu)

Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

Sympatolytika (SM, adrenergní antagonisté)

Přímo působící sympatolytika Blokují adrenergní receptory kompetitivní antagonisté na α či β receptorech α-sympatolytika a/nebo β-sympatolytika výjimka ireverzibilní fenoxybenzamin Neselektivní α-SL a β-SL blokují všechny podtypy α a β receptorů Selektivní α-SL a β-SL např. α1-selektivní sympatolytika či β1-selektivní sympatolytika Kombinovaná sympatolytika blokující jak α, tak i β receptory

α-sympatolytika α-blokátory

Přímo působící sympatolytika -blokátory Hlavním cílem jsou cévy Neselektivní α-blokátory námelové alkaloidy ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin nejstarší, začátek vývoje syntetická fentolamin, fenoxybenzamin α1-selektivní blokátory novější a mnohem častěji užívaná prazosin, doxazosin, terazosin α2-selektivní blokátory terapeuticky okrajový význam yohimbin

Přímo působící sympatolytika -blokátory Indikace Hypertenze nejsou ale léky první volby především α1 selektivní antagonisté, dlouze působící prazosin, doxazosin, terazosin Feochromocytom při hypertenzi, která onemocnění provází při prevenci ↑ TK při odstraňování nádoru (spolu s β-blokátory) Benigní hypertrofie prostaty často užívány zejména léčiva působící na α1A a α1D receptory tamsulosin, alfuzosin Poruchy periferního prokrvení angiospazmy, Raynaudova choroba α1 sympatolytika, DH deriváty námelových alkaloidů Premedikace před operací někdy prevence vzniku hypertenzních reakcí

Neselektivní -blokátory (-SL) Antagonizují α1 i α2 blok α1  ↓ cévního tonu, ↑ periferního prokrvení, ↓ TK léčba často provázená tachykardií blokádou α2-receptorů – desinhibovaný výlev NOR → neprojeví se na cévách (α1-receptory jsou zablokované), ale na srdci β1 aktivací baroreflexů (menší význam) výsledkem je zvýšená zátěž myokardu, vyšší nároky na perfuzi a O2 riziko ortostatické hypotenze

Neselektivní -blokátory Námelové alkaloidy Deriváty kyseliny lysergové ergotamin, dihyroergotamin, dihydroergotoxin a nicergolin Farmakologický profil komplexní a jednotlivé deriváty se mohou lišit! neselektivní blokáda α-receptorů (popř. parciální agonisté) blokáda 5HT a aktivace D-receptorů myotropní účinky na hladký sval (děloha, cévy) účinky vasodilatační (CNS, periferie), hypotenzivní uterotonické antimigrenózní (ergotamin)

Neselektivní -blokátory Námelové alkaloidy – současné klinické užití Ergotamin a dihydroergotamin antagonisté/parciální agonisté na α-receptorech Agonisté na 5HT1B/D receptorech (význam pro léčbu migrény) (téměř chybí D2-blokáda) terapeutické užití Léčba akutní migrény a vasomotorických bolestí hlavy Nežádoucí účinky – nauzea, zvracení, bolesti hlavy, poruchy periferního prokrvené Ergometrin, methylergometrin Výrazný účinek na 5-HT receptory, méně na α-receptory Indikace: léčba poporodního krvácení při hypotonii dělohy Již se neužívají pro zlepšení prokrvení CNS, retiny… Chronické užití kontraindikováno pro riziko fibrózy – srdeční, plicní, retroperitoneální, retinální….

Neselektivní -blokátory Námelové alkaloidy Odvozené deriváty bromokryptin agonista D-receptorů zejména v CNS léčba Parkinsonovy choroby Ergotismus – chronická intoxikace ergotismus gangrenosus (ischemické potíže na periferii – s gangrénou končetin či na srdci) ergotismus convulsivus (postihující zejména CNS – křeče, spasmy, manické chování, halucinace apod.)

Neselektivní -blokátory Syntetické látky Antagonisté α-receptorů kompetitivní (deriváty imidazolu) fentolamin – omezený klinický význam nekompetitivní (ireversibilní) fenoxybenzamin účinnější než námelové alkaloidy účinek často provázen NÚ tachykardie(!) , hypotenze zčervenání, zduření nosní sliznice Fenoxybenzamin ireverzibilní, dlouze působící blokátor α1 a α2 receptorů kovalentní vazba a alkylace receptorů, Dlouhé trvání účinku - do syntézy nových receptorů Pro tachykardii v kombinaci s β-blokátorem terapeutické užití: feochromocytom (aktuálně ale není registrován)

Selektivní α-sympatolytika α1-selektivní blokátory Afinita k receptorům α1 je o 2-3 řády vyšší než k α2 Hlavní účinky vasodilatace (arteriol i vén, hl. receptory α1B) ↓ preloadu i afterloadu ↓ PCR a ↓ TK bez výrazné tachykardie (α2-r nejsou přímo ovlivněny, jen baroreflex) bez nežádoucích účinků na lipidémii a glukózovou toleranci naopak tendence k ↓LDL, ↑HDL , zlepšení glukózové tolerance relaxace hl. svalstva močového traktu uretry, pouzdra prostaty, hrdla moč. M.  usnadnění odtoku moči hl. receptory α1A a α1D Terapeutické užití v kombinované léčbě hypertenze nejsou léčivy první volby do úvodní monoterapie symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty

Selektivní α-sympatolytika α1-selektivní blokátory Nežádoucí účinky efekt první dávky (krátce po první dávce) hypotenze, synkopa (až u 50 % pacientů, vzniká tolerance) léčba zahajována na noc Málo u urapidilu (komplexnější MÚ) posturální hypotenze inhibice sympatikem zprostředkované reflexní odpovědi bolesti hlavy perimaleolární otoky zduření nosní sliznice

Selektivní α-sympatolytika α1-selektivní blokátory S účinkem na cévy i močový trakt prazosin relativně krátký T0,5, podáván 3x denně tč. není registrován žádný LP doxazosin, terazosin delší poločas T0,5 (stačí podání 1x denně) metabolismus v játrech na inaktivní metabolity S „uroselektivnějším“ účinkem alfuzosin, tamsulosin účinek zejména na α1A a α1D-receptory minimální účinek na kardiovaskulární systém malé riziko ortostatické hypotenze Další léčiva s komplexnějším účinkem Urapidil (pro léčbu hypertenze a hypertenzních krizí) blokáda α1B-receptorů – ↓PCR a ↓ TK (bez tachykardie) slabá β-blokáda a CNS účinky – agonista na 5HT1A receptorech (podíl na hypotenzivním účinku)

Selektivní α-sympatolytika α2-selektivní léčiva Yohimbin přírodní alkaloid selektivní α2-blokáda – zvýšený výdej NOR zvyšuje SF a TK krátkodobý účinek terapeutické užití dnes spíše okrajové – při erektilní dysfunkci účinnost nejistá, placebo účinek?

β-sympatolytika β-blokátory

Tučně jsou aktuálně registrovaná lč v ČR

Selektivní -sympatolytika β-blokátory Terapeuticky velmi významná skupina Chemická struktura dobrý vztah struktura-účinek podobnost v rozvětveném alifatickém řetězci lipofilita léčiv se liší lipofilní – propranolol, metoprolol spíše hydrofilnější – atenolol lipofilita determinuje přítomnost CNS účinků, míru absorpce ze střeva „first-pass effect“ (více u lipofilních) BAV je proto celkově spíše nízká (většinou 20-50%) významná jaterní biotransformace – CYP2D6 genetický polymorfismus – interindividuální variabilita úč. interakce

β-blokátory Farmakodynamika Farmakodynamické aspekty pro klasifikaci Kardioselektivita (β1 selektivita) ISA („intrinsic sympathomimetic activit“) vnitřní sympatomimetická aktivita bez ISA = léčivo je čistým antagonistou afinita k receptoru, ale bez vnitřní aktivity neaktivuje receptor – jen jej obsazuje s ISA = léčivo je parciální agonista afinita k receptoru + vnitřní aktivita (ale nižší než plný agonista!) částečná aktivace receptoru, ale méně něž katecholaminy – tj. relativně jejich účinek snižuje nižší pokles klidové SF a MSV, při námaze ale pokles jako u bez ISA MSA (membránově stabilizující účinek) nespecifický „chinidin-like“ účinek (blokáda Na+ kanálů) v normálních dávkách patrně malý význam (při předávkování?!) Kombinace s dalšími účinky s α-blokádou, s β2-mimetickým účinkem, antioxidačním uč.

β-blokátory Farmakodynamika Všechna léčiva – kompetitivní antagonisté blokují účinek agonistů β-receptorů (fyziologických i Lč). Selektivita účinku k podtypům β-receptorů klinicky užívaná léčiva neovlivňují β3-receptory neselektivní léčiva blokují kromě β1 i β2-receptory β2-blokáda - nevýhodná - nepodílí se na účinku, ale zdroj NÚ kardioselektivní léčiva výhodnější a užívanější β1-blokáda není nikdy absolutně selektivní určitou malou měrou jsou blokovány i β2-receptory ISA lepší tolerabilita, ale nižší terap. hodnota v některých aspektech nevhodné u IM (pro prevence reinfarktu atd) a srdečního selhání

β-blokátory Účinky Účinky na srdce (blokáda β1-receptorů) negativně chronotropní SA – uzel: blokáda β1-receptorů → ↓ vstup Ca2+ do buněk → ↓ rychlost spontánní diastolické depolarizace → ↓SF dromotropní AV uzel: blokáda β1-receptorů → ↓ vstup Ca2+ do buněk → prodloužení funkční refrakterní fáze buněk AV uzlu inotropní kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ vstup Ca2+ do buněk a ↓ uvolňování ze SR → ↓kontraktilita bathmotropní kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ vstup Ca do buněk → klidový membránový potenciál je více negativní → ↓ excitabilita

β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém Účinky na srdce snížení metabolické zátěže a nároků na O2 prodloužení diastoly – zlepšení perfuze myokardu snížení arytmogenicity myokardu – mj. snížení rizika náhlé smrti snížení remodelačních účinků katecholaminů Hemodynamika více ovlivněna u pacientů se ↑ sympatikotonií než u zdravých MSV výdej u zdravého pacienta - menší pokles nebo žádná změna (na rozdíl od pacienta s hypertenzí či ICHS) látky s ISA - menší vliv na MSV v klidu, při zátěži úč. jako bez ISA ↓ perfuze periferních tkání – díky ↓ MSV, může přispívat β2-blokáda cév ve svalu (pozor u ICHDK)

β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém antihypertenzivní účinek normální TK minimálně ovlivněn podíl několika mechanismů ↓ minutového srdečního výdeje (MSV) Negativně inotropní a chronotropní účinek ↓ sekrece reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin, centrální účinek - u lipofilních lč. - ↓ tonu sympatiku změna citlivosti baroreceptorů – inhibice nežádoucí aktivace sympatiku, malé riziko posturální hypotenze, reflex. zachován účinek nastupuje již první dny léčby, maximum dosaženo po 2-3 týdnech Účinky u ICHS ↓ zátěž myokardu a ↓ nároky na kyslík a perfuzi prodloužení – diastoly → optimalizace perfuze zlepšení lze korelovat s poklesem SF snížení rizika reinfarktu a náhlé smrti

β-blokátory Účinky Účinky na kardiovaskulární systém Účinky u srdečního selhání Akutní srdeční selhání s nízkým SV a hypotenzí či akutní dekompenzace chronického srdečního selhání kontraindikace !!! Sympatikus = akutní kompenzační mechanismus! inhibice jeho účinků v této situaci → kritické zhoršení MSV, perfuze orgánů a městnání s plicním edémem U chronického srdečního selhání (stabilního) inhibice chronické hyperaktivace sympatiku (= maladaptivní změna) komplexní mech.: ↓ SF, ↓ MSV, ↓ nároky O2, ↓ sekrece reninu, antiarytmický účinek zlepšení symptomů i přežití pacientů nasazení léčby - opatrně, nízké dávky a pomalu zvyšovat (dohled)

β-blokátory Nežádoucí účinky Mechanismy hlavních nežádoucích účinků Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN blokáda β2 - bronchodilatace podstatně vyšší riziko u léčiv bez kardioselektivity kardioselektivní léčiva a léčiva s ISA - bezpečnější, ale ne zcela bez rizika Metabolické účinky riziko náhlé hypoglykémie u diabetiků (hl. typ I) sympatikus (přes α, β-receptory) aktivuje glykogenolýzu a glukoneogenezi – kompenzace hrozící hypoglykémie ostatní účinky sympatiku (tachykardie, třes, pocení) = varující symptomy riziko náhlé a závažné hypoglykémie u diabetiků na inzulinu zásah do metabolismu lipidů mírné ↑ hladiny triacylglycerolů a ↓ hladiny HDL-lipoproteinu u β-lytik bez ISA

β-blokátory Klinické indikace Indikace: kardiovaskulární systém Hypertenze patří mezi základní léčiva 1. volby do úvodní monoterapie vhodné i do kombinací důkazy o ↓ orgánového poškození a ↓ mortality ICHS základní léčiva všech forem krom variantní (Prinzmetalové) AP – riziko zhoršení koronárních spasmů zlepšují symptomy, morbiditu a mortalitu akutní formy nestabilní AP – ↓rizika progrese k IM akutní infarkt myokardu – snížení (o 20-40%) ↓ rozsahu infarktu a riziko maligních arytmií ↓ rizika náhlé smrti (↓ fibrilačního prahu) ↓ celkové mortality ↓ rizika re-infarktu

β-blokátory Klinické indikace Indikace: kardiovaskulární systém Chronické srdeční selhání (NYHA II-IV) léčba zaváděna pod dohledem kardiologa (výskyt přechodné dekompenzace) pomalá titrace dávek úvodní dávka je zlomek (≤1/8) cílové dávky postupné zvyšování, každé 2-3 týdny dle tolerability jasné důkazy o zlepšení symptomů i celkové mortality (až o 35%)! aditivní benefit k další terapii (např. ACE-I) patrně se nejedná o „class effect“- důkazy máme u metoprololu, karvedilolu, bisoprololu Arytmie SV tachyarytmie s rychlou odpovědí komor, symptomatická rychlá sinusová tachykardie atd. arytmie z endokrinních příčin – thyreotoxikóza, feochromocytom

β-blokátory Klinické indikace Indikace mimo kardiovaskulární systém Glaukom – lokálně ↓ nitrooční tlak (↓ tvorba nitrooční tekutiny, méně NÚ na akomodaci apod. oproti inhibitorům AChE). zejména: timolol, betaxolol, karteolol Prevence migrény podmínkou lipofilita - asi na podkladě antagonizování vasodilatačního účinku katecholaminů v CNS. Adjuvantní léčba úzkosti kontrola somatických projevů spojených s hyperaktivitou sympatiku (např. palpitace, tremoru). abusus jako doping (střelci) Léčba benigního tremoru (familiárního onemocnění)

β-blokátory Nežádoucí účinky Nejčastěji krátce po nasazení Bronchokonstrikce u pacientů s CHOPN (hl. asthmatem) riziko určuje selektivita léčiva, dávka, aktuální tíže CHOPN může jít až o život ohrožující stav Kardiovaskulární komplikace bradykardie, AV-blokády exacerbace srdečního selhání, hypotenze Poruchy periferního prokrvení chladná akra zhoršení klaudikačních obtíží u pacientu s ICHDK Zvýšená únavnost + zhoršená adaptace na fyzickou zátěž CNS (lipofilita!) děsivé (živé) sny, deprese, halucinace a parestézie (výjimečně)

β-blokátory Nežádoucí účinky Metabolické NÚ mírná dyslipidemie ↑ TAG, ↓ HDL, celkový cholesterol většinou beze změny u diabetiků riziko náhlé hypoglykémie snížení sekrece inzulinu u pacientu s DM II. Typu Při alergických reakcích zesílení reakce (působí proti katecholaminy navozené inhibici degranulace mastocytů → ↑ uvolnění histaminu) Rebound fenomén při náhlém vysazení dlouhodobé léčby up-regulace a zvýšená sensitivita β-receptorů riziko tachykardie, anginózních bolestí, arytmií a hypertenzní krize

β-blokátory Kontraindikace Akutní srdeční selhání s nízkým MSV a hypotenzí/ akutní dekompenzace chronického SS hrozí: těžké zhoršení orgánové perfuze, plicní edém, kardiogenní šok Významná bradykardie sinusová /AV-blok vyššího stupně (SF˂50tepů /min) hrozí: další pokles SF, známky srdečního selhání, blokáda AV vedení CHOPN hl. závažnější formy asthma bronchiale hrozí: akutní a těžký astmatický záchvat, popř. status asthmaticus Ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK) vážnější formy poruchy perfuze DK hrozí: zhoršení ischemie DK, popř. indukce kritické ischemie DK Diabetes hl. DM I. Stupně léčený inzulinem, zvláště s nestabilní glykémií hrozí: náhlá těžká hypoglykemie až koma Současná léčba s (= farmakodynamická interakce s) verapamilem (zvl. i.v.) a diltiazemem – bradykardie a AV-blokáda, srdeční selhání antiarytmiky s výrazným kardiodepresivním účinkem

β-blokátory Rozdělení léčiv Neselektivní β-blokátory Bez ISA propranolol první β-blokátor (Glasgow University, prof. J. Black – Nobel. cena) referenční modelové léčivo, t.č. u nás bez registrace metipranolol – původní léčivo vyvinuté u nás (VUFB Praha) podáván p.o. 2x denně, t.č. u nás bez registrace timolol – léčba glaukomu (oční kapky) sotalol β-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy používán pouze jako antiarytmikum! S ISA pindolol – t.č. bez registrace karteolol – pouze při glaukomu (oční kapky)

β-blokátory Rozdělení léčiv β1-selektivní blokátory Bez ISA atenolol hydrofilní derivát, bez CNS účinků, renální eliminace betaxolol středně lipofilní, vysoká BAV, nízká variabilita Cpl, význ. metabolizace metoprolol často užíván v praxi, lipofilní, BAV 50%, významná metabolizace Podávání: konvenční formy - 2 x denně; SR, CR (ZOK) formy – 1 x denně bisoprolol středně lipofilní, vysoká BAV, metabolizace/renální eliminace (1:1) léčba srdečního selhání esmolol velmi krátký T0,5 – jen akutně (parenterálně), léčba arytmií S ISA acebutolol - aktivní metabolit (s delším T0,5)

β-blokátory Rozdělení léčiv Blokátory s kombinovaným účinkem β1-blokátor + mírné β2-mimetikum (ISA na β2) celiprolol vasodilatace, nízké rizko bronchospasmu Indications: hypertenze a ICHS β1-blokátor + mírné β2-mimetikum (ISA na β2) +α1-blokátor labelatol Výrazná vasodilatace Léčba hypertenzní krize (akutní i.v. užití), podobně jako urapidil, ale delší trvání účinku může být nevýhodou Neselektivní β-blokáda (bez ISA)+α1-blok. karvedilol + blok Ca2+ kanálů a přímé antioxidační účinky vasodilatace a pokles PCR, bez tachykardie nejvýznamnější léčivo při léčbě chronického SS?

Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T1/2 (h) β-blokátor β1-selek-tivita ISA Lipofilita Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T1/2 (h) Dávkování n x denně p.o. (nebo vyznačeno) Indikace (pozn.) Acebutol + Střední 40-60 3-4 (8-13) 2 x d Atenolol Nízká 50 6-9 1 x d Betaxalol Střední/ vysoká 80-90 14-22 1 x d p.o. 2 x d gtt. opth. Standardní + glaukom Bisoprolol 10-12 Bopindolol 60-70 10-14 Carteolol 90 6-7 Glaukom Carvediol Vysoká 25 6-8 Esmolol Pouze i.v. 9 min i.v. Akut. Arytmie Metipranolol 4-6 Metoprolol 40-50 3-4 1 x d tbl. ret. Nebivolol 12 (96%) 22 Pindolol 75-90 Propranolol 25-30 Sotalol Nízká/ střední 10-15 Arytmie Timolol střední 50-75 4-5,5

Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

Nepřímo působící sympatolytika

Nepřímo působící sympatolytika Léčiva, která přímo neinterferují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování, uvolňování katecholaminů Výsledkem je snížení noradrenergní neurotrasmise Málo klinicky užívaných léčiv Teoretický význam reserpin původní vysvětlení účinku methyldopy karbidopa (inhibice biosyntézy katecholaminu na periferii) brání bioaktivaci L-DOPA při léčbě parkinsonismu blokátory nervových zakončení – bretylium, guanethidin inhibice reuptake NOR, kumulace v sympatických nervových zakončení, pokles NOR transmise blok Na+ kanálu (excitability neuronů)

Nepřímo působící sympatolytika Reserpin alkaloid z rostliny Rauwolfia serpentina dříve užíván pro neuroleptické účinky (inhibice dostupnosti D v CNS) antihypertenzivní účinky (jako nepřímé sympatolytikum) mechanismus inhibice transportu dopaminu (ireversibilní) do vezikul v neuronech sympatiku (dlouhodobý účinek) zvýšená degradace MAO a snížená dostupnost NOR pro neurotransmisi→ vasodilatace dříve v kombinaci jako hypotenzivum NÚ - deprese (snížená NOR a D neurotransmise v CNS) a řada dalších