Spinální svalová atrofie MUDr. Jana Haberlová Ph.D. Klinika dětské neurologie 2.LF UK a FN Motol

Spinální svalová atrofie Postižení motoneuronu v předních rozích míšních → progredující svalová slabost s maximem v oblasti pletenců DK. Vrozené onemocnění (incidence 1: ). Kauzálně zatím neléčitelné onemocnění.

Diagnostika SMA Klinický obraz : hypotonie, svalová slabost s maximem v oblasti pletenců hlavně DK, snížené až vyhaslé reflexy. (Není porucha čití.) Nástup obtíží možný již od časného kojeneckého či dokonce od novorozeneckého věku, nebo naopak až v dospělosti. Nástup obtíží koreluje s tíží fenotypu.

Klasifikace SMA Dle klinického obrazu: Typ I : počátek obtíží do 6 měsíců věku; nikdy nesedí (Werdnig-Hoffman) Typ II : počátek obtíží před 18.měsícem věku ; nikdy se nepostaví a samostatně nechodí Typ III: počátek po 18. měsíci věku (Kugelberg- Welanderová); schopen samostatné chůze Typ IV: počátek až v dospělosti (2.-3.dekáda věku)

SMA typ I (Werdnig-Hoffman) Až 35 % všech SMA. Generalizované hypotonie, při posazování neudrží hlavu v ose těla, slabý pláč i kašel. Poruchy polykání, obtíže s polykáním stravy. Klinicky mohou být patrné tzv. fascikulace jazyka. Rizikem jsou dechové obtíže – paradoxní dýchání. 13.měsíční kojenec SMA I

SMA typ II Až 45 % všech SMA. Opožděný PMV – někteří pacienti jsou schopni se sami posadit, někteří jen stabilní v sedě, sedí bez opory. Někteří pacienti i schopni stoje s oporou, nejsou však schopni samostatné chůze. Občasný klidový třes prstů HK. Obtíže s příjmem stravy. O btíže při polykání, hraniční přibývání na váze. Obtíže s vykašláváním. Noční hyposaturace. Časté kyfoskoliosy Th páteře. Občasný rozvoj kontraktur DK. 7 letý chlapec SMA II

SMA typ III Kugelberg Welanderová 8 % všech forem SMA. Pacienti dočasně schopni samostatné chůze, ztráta samostatné chůze je variabilní – od školního věku až po dospělost. Skoliosa Th páteře. Bolesti svalstva pletence DK. Respirační obtíže.

SMA typ IV Počátek obtíží až v dospělosti ( mezi dekádou věku). Respirační obtíže nebývají.

Atypické formy SMA Často sdruženy s jinou abnormitou -paresa bránice -kloubní kontraktury (artrogryposis) -distální svalová slabost (dSMA) -pontocerebelární degenerace U těchto forem není příčinnou mutace SMN1 genu.

Diagnostika SMA Biochemie krve: svalové enzymy jen mírně zvýšené (CK max 5x, myoglobin, AST, ALT, LDH). Elektromyografie (EMG): nález vysokých AP s prodlouženou dobou trvání AP. Diferenciální diagnostika myopatií, mystenického sy,..

Diagnostika SMA Genetika: Dědičné onemocnění s AR typem dědičnosti – 2.nejčastější AR onemocnění (po cystické fibrose). 95 % SMA - mutace SMN1 genu (5q 13) 93 % delece SMN1 genu (dg MLPA) 2% bodové mutace SMN1 genu 5% SMA – mutace v jiném genu Při genetickém potvrzení přenašečství vlohy pro SMA možnost prenatální event. preimplantančí diagnostiky.

Diagnostika SMA MRI mozku, míchy: k vyloučení sdružených poruch; při zvažování jiné příčiny (metabolické vady,..) Svalová biopsie: Potvrdí neurogenní lezi svalu. Indikuje se zcela výjimečně, jen při diagnostických rozpacích.

Diagnostika SMA Klinický obraz, biochemie EMG Genetické vyšetření MRI mozku, míchy Svalová biopsie Širší diferenciální diagnostika – metabolické vady,…

Patogenese SMA Porucha motoneuronu v předních rozích míšních. 95% pacientů s SMA mutace v SMN1 genu → SMN (survival motor neuron) protein, který je potřebný pro zachování motoneuronu. - v 90 % produktem SMN1 genu (delece 7. a 8.exonu nebo bodové mutace SMN1 genu → vzniká nestabilní protein s rychlou degradací - v 10 % produktem SMN2 genu ( téměř identický s genem SMN1; variabilita v populaci - až 10% populace nemá kopii SMN2 genu). Byla zjištěna vazba mezi počtem kopií SMN2 genu a tíži fenotypu, avšak nelze dle počtu kopií SMN2 genu predikovat tíži fenotypu. 5 % SMA není kauzální změna v SMN1 genu, ale v jiném genu.

Péče o pacienty a jejich rodiny Multidisciplinární péče: Pediatr Rehabilitační lékař – fyzioterapeut - ortoped Dětský neurolog Pneumolog Genetik

Rehabilitace a ortopedická péče Rehabilitace: Pravidelné kondiční cvičení, protahování a prevence kontraktur, dechová rehabilitace. Lázeňská péče. Ortopedická péče: korekce kontraktur svalů (ortesy), subluxace kyčlí, korekce skoliosy (přítomná u více jak 50%).

Péče o plicní funkce Klinické obtíže: poruchy odkašlávání - opakované respirační infekty noční hypoventilace - poruchy spánku, noční pocení, ranní bolest hlavy, poruchy koncentrace během dne Léčba: dechová rhb, inhalace, dechová podpora (denní hyperkapnie), tracheostomie. Prevence: očkování, úprava režimu při GER,… Vyšetření - peak flow, spirometrie, klidová saturace (94%). Riziko dechových obtíží při anestezii.

Nutriční péče Klinické obtíže: poruchy polykání GER chronická zácpa Th: úprava konzistence stravy, přizpůsobení množství stravy, PEG.

Léčba SMA Zvýšení exprese SMN2 genu→ zvýšit produkci SMN proteinu. Inhibitory HDAC (histon deacetylasy). k.valproová, fenylbutyrát, natrium butyrát, hydroxyurea, benzamid M344, kyselina suberoylanilid hydroxamová (SAHA)

Proběhlé studie léčby SMA Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy; Conrad C et al, Neurology 2006 – zlepšení svalové síly při th VPA, 7 dospělých pacientů. Phase II Open Label Study of Valproic Acid in Spinal Muscular Atrophy (K J. Swoboda et al,2009) – signifikantní zlepšení svalové síly u pacientů do 5 let věku. A Trial of Hydroxyurea in Spinal Muscular Atrophy type I (Thaiwan, 2009) zlepšení svalové síly po 8 tý th.

Výzkum SMA Vývoj nových zvířecích modelů pro SMA In vivo léčebné testy na zvířecích modelech, jejich bezpečnost a proveditelnost Klinické studie nových biomarkerů SMA a jejich validita Vývoj testů monitoraci množství SMN proteinu

Budoucí možnosti léčby SMA SMN protein se pravděpodobně degraduje pomocí cyklu ubiquitin- proteazom. Inhibitory proteazomů mohou být dalším potencionálním léčebným prostředkem.

Budoucí možnosti léčby SMA Gabapentin Riluzol Anti-apoptotické látky Trofické faktory Látky s neuroprotektivním vlivem

Budoucí možnosti léčby SMA Kmenové buňky ? Genová terapie ?

Probíhající studie – 24 probíhajících studií s tématem SMAwww.clinicaltrials.gov

Probíhající studie léčby SMA Pilot Study of Growth Hormon to Treat SMA Typ II and III Freiburg Cíl: potvrzení zlepšení svalové síly při podání Somatotropinu s.c. 8 měsíců versus placebo Předpokládané zveřejnění výsledků r ?– výsledky zatím nepublikovány

Probíhající studie léčby SMA Multi-Center Trial of Valproic Acid and Carnitine in Infants with Type I Spinal Muscular Atrophy (CARNI-VAL Type I trial). Utah. Cíl: monitorace bezpečnosti léčby VPA a karnitinem a návrh hodnocení efektu léčby. Předpokládané zveřejnění výsledků r

Probíhající studie léčby SMA Valproic Acid in Ambulant Adults With Spinal Muscular Atrophy (VALIANTSMA) Utah. Cíl: potvrdit efekt VPA (th 6 měsíců) Předpokládané datum zveřejnění výsledků: 12/2010.

Probíhající studie léčby SMA Study to Evaluate Sodium Phenylbutyrate in Pre-symptomatic Infants With Spinal Muscular Atrophy (STOP SMA) Utah Cíl: potvrdit efekt PBE (th m) u presymptomatických pacientů. Předpokládaný datum zveřejnění výsledků 12/2011

Probíhající studie léčby SMA A Trial of Hydroxyurea in Spinal Muscular Atrophy II,III Thaiwan Cíl: potvrdit efekt th, 60 pacientů SMA typ II,III Předpokládané datum zveřejnění výsledků 2010

Probíhající studie léčby SMA Study to Evaluate the Efficacy of Riluzole in Children and Young Adults With Spinal Muscular Atrophy (SMA) (ASIRI) Paříž. Cíl: zlepšení kvality života, VC, motorických fcí, NU. Th 24 měsíců. Předpokládané datum zveřejnění výsledků r

Probíhající studie léčby SMA Development of iPS (induced pluripotent stem) From Donated Somatic Cells of Patients With Neurological Diseases Jeruzalém Cíl: získat iPS s kůže nebo vlasových folikulů dárců Předpokládané datum zveřejnění výsledků r.2013.

Cíl Lokální centrální databaze Návaznost na mezinárodní projekty – Treat NMD

Děkuji za pozornost. Děkuji spolupracovníkům: Pediatrická klinika 2.LF UK a FNM Prof.MUDr. Pohunek Petr MUDr.Svobodová Tamara CSc. Ústav biologie a lékařské genetiky 2.LF UK a FNM Doc. MUDr. Maříková Táňa RNDr.Hedvičáková Petra Klinika rehabilitace 2.LF UK a FNM MUDr.Demuthová Zorka Dětská a dospělá ortopedie a traumatologie 2.LF UK a FNM MUDr. Smetana Pavel