Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Adrenergní receptory 18. 4. 2005. Syntéza katecholaminů.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Adrenergní receptory 18. 4. 2005. Syntéza katecholaminů."— Transkript prezentace:

1 Adrenergní receptory

2 Syntéza katecholaminů

3 Funkce katecholaminů

4 Podtypy adrenergních receptorů  1 Adrenoceptory =  1A AR,  1B AR,  1D AR  2 Adrenoceptory =  2A AR,  2B AR,  2C AR  -Adrenoceptory =  1,  2,  3

5 Podtypy adrenergních receptorů

6 Vazba NA na  -receptor

7 Agonista Receptor Norepinefrin       Epinefrin         Dopamin DA 1        

8 Pulzní rychlost (BPM) Norepinefrin Epinefrin Izoproterenol Krevní tlak (mmHg) Periferní odpor 0 15 Time (min)

9 Charakteristiky podtypů adrenergních receptorů Receptor Agonisté Antagonisté TkáňOdpovědi Epi≥NE>>IsoCHSB HSBRV HSBRVJátra Střevní svalovina SrdceKontrakceKontrakce Glykogenolýza; Glukoneogeneze Hyperpolarizace a relaxace  kontraktilita arytmie CHSB= cévní hladké svalové buňky HSBRV-hladké svalové buňky reprodukčního a vylučovacího systému

10 Charakteristiky podtypů adrenergních receptorů Receptor Agonisté Antagonisté TkáňOdpovědi Epi≥NE>>IsoCHSB  buňky pankreatu Destičky Nervová zakončení Kontrakce  Sekrece inzulinu Agregace  uvolnění NE CHSB= cévní hladké svalové buňky

11

12 Charakteristiky podtypů adrenergních receptorů Receptor Agonisté Antagonisté TkáňOdpovědi 3333Iso=NE>Epi Tuková tkáň Lipolýza

13

14

15  AR AT-1, ET,  AR GiGiGiGi GSGSGSGS AC cAMP PKA (- ) (+) GqGqGqGq PLC IP 3 PKC DAG Ca

16

17

18 Desenzitizace  Po dlouhodobé stimulaci receptoru dochází k jeho desenzitizaci, kdy receptor disociuje z G-proteinu, což vede k zábraně další aktivace efektorových enzymů.  Mechanismy desentizace:  Fosforylace: může být řízena:  second messenger kinázami (heterologní desenzitizace nebo non-agonist-specifická desenzitizace  G-protein-coupled receptor kinázami (GRKs), které se vyznačují fosforylací pouze u receptorů obsazených agonisty, takže dochází k „pro agonistu-specifické’ neboli homologní desenzitizaci.  Rodina GRK má 7 členů s různou tkáňovou distribucí.  GRK2 (=kináza-1 β-adrenergního receptoru (βARK-1) ) fosforyluje βAR, což vede k následné vazbě β-arestinu na tento receptor. β-arestiny jsou ubikvitárně exprimované proteiny, které se specificky vážou na GPCR obsazené agonisty, které byly fosforylovány prostřednictvím GRK. Vazba β-arestinu vede k uvolnění G-proteinů z receptorů.

19 Heterologní desenzitizace A + R AR + G ARG + GTP lG-GTP aktivuje AC AC activuje PKA  AR-P AR AR + G-GTP

20 Homologní desenzitizace

21 α-Adrenoceptory  αAR fungují jako most mezi sympatickým nervstvem a kardiovaskulárním systémem.  α1AR se exprimují v mnoha tkáních a hrají roli v mnoha regulačních procesech, např. při regulaci krevního tlaku.  Všechny subtypy α1 adrenoceptorů jsou schopny aktivovat signalizaci Ca interakcí s G proteiny rodiny Gq, což vede k aktivaci fosfolipázy C (PLC) a k hydrolýze fosfoinozitol-4,5-bifosfátu vázaného v membráně, což vede k tvorbě diacylglycerolu (DAG) a inositol-(1,4,5)- trisfosfátu [Ins(1,4,5)P3].  α2AR: hladké svalové buňky cév, rostrální ventrolaterální medulla oblongata, nervová zakončení.

22  -1-adrenergní receptory  Jsou členy G protein-coupled receptorové superrodiny.  aktivují mitogenní odpovědi  regulují růst a proliferaci mnohých buněk.  Gen pro  -1D-adrenergní receptor obsahuje 2 exony a 1 intron mezi nimi, který rozděluje kódující sekvenci.  (1A)- a  (1D)-adrenergní receptory ovlivňují zastavení fáze G(1)-S buněčného cyklu.

23  -1A-adrenergní receptor ADRA1A  Alternativní sestřih genu pro alfa – 1A adrenergní receptor vytváří 4 transkripční varianty, které kódují 4 různé izoformy s odlišnými C-konci, ale podobnými vaznými vlastnostmi pro ligandy.

24  -1B adrenergní - receptor ADRA1B   -1B-adrenergní receptor indukuje neoplastickou transformaci v některých buněčných liniích. Je proto považován za protoonkogen. Exprese  (1B)- adrenergního receptoru způsobuje progresi buněčného cyklu a může indukovat transformaci citlivých buněčných linií.  Obsahuje 2 exony a 1 velký intron (20 kb), který přerušuje kódující sekvenci.

25  -2-adrenergní receptory  Hrají kritickou roli v regulaci uvolnění neurotransmiterů ze sympatických nervů a z adrenergních neuronů v CNS  Podtyp a  2A inhibuje uvolnění transmiterů při vysokých stimulačních frekvencích, zatímco podtyp  2C moduluje neurotransmisi při nižších hladinách nervové aktivity.  Gen pro podtyp  2C neobsahuje introny.

26  -2-adrenergní receptory   2B subtyp je asociován s eIF-2B, protein pro výměnu guaninového nukleotidu, který se účastní v regulaci translace (posttranslačních úprav).  Polymorfní varianta (se ztrátou 3 kyselin glutamových z repeat elementu kyselin glutamových) má: Sníženou fosforylaci a desenzitizaci řízenou G protein- coupled receptor kinázou. Snížený bazální metabolický obrat u obézních. Gen neobsahuje introny.

27  -2-adrenergní receptory  Tento receptor je přímo spojen s jedním ze svých konečných efektorů, kalciovým kanálem třídy C typu L Ca(V).  Tento receptorově-kanálový komplex obsahuje také G protein, adenylát cyklázu, cAMP- dependentní kinázu a fosfatázu PP2A.  Gen neobsahuje introny.  Různé polymorfní formy genu, bodové mutace a downregulace tohoto genu jsou asociovány s nočním astmatem, obezitou a T2 DM.

28  -3-adrenergní receptor (produkt genu ADRB3)  Lokalizace v tukové tkáni  Účastní se regulace lipolýzy a termogeneze.  Jako  adrenergní receptor se účastní adrenalinem nebo noradrenalinem indukované aktivace adenylát cyklázy přes aktivaci G proteinů.

29  -3-adrenergní receptor  Polymorphismy byly asociovány s typem 2 DM   -3-adrenoceptory jsou exprimovány v endotelu lidských koronárních odporových arterií a účastní se adrenergní vazodilatace přes NO a hyperpolarizaci cév.  Polymorfismus Trp64Arg v genu pro  ( 3)-AR má snad vliv: na uvolňování leptinu z tukové tkáně na vznik inzulinové rezistence při redukci fetálního růstu na nárůst centrální adipozity během metabolického syndromu

30

31 GPCR regulace (viz předchozí obrázek)  GPCR regulace srdeční hypertrofie stimulací G-protein-coupled receptorů (GPCR) agonisty [např. endothelin 1 (ET-1), noradrenalin a angiotensin II (ANGII)] vede k aktivaci mnohých „downstream“ cest, včetně cest extracelulárně regulovaných kináz (ERK) a stresem aktivovaných protein kináz (c-Jun N-terminální kinázy (SAP/JNK)), které se účastní např. v signalizaci vedoucí k hypertrofii přetíženého myokardu.  Stimulace Gq-coupled receptorů (např. angiotenzin- 1 receptor AT1R) aktivuje malé G-proteiny Ras mechanismem závislým na protein kináze C (PKC).  Ras activuje cestu ERK a následně nepřímo aktivuje také JNK a p38 mitogenem-activované protein kinázy (MAPK), MEKK (MAPK Kinase Kinase), p21-activované kinázy (PAKs), kinázy germinálního centra (GCK), a kinázy mixovaných linií (MLK).  ERK jsou aktivovány MAPK kinázami MKK1 a MKK2, SAPK/JNK jsou aktivovány pomocí MKK4 a MKK7 a p38 MAPK jsou aktivovány MKK3 a MKK6.  MAPK potom fosforylují jiné kinázy a transkripční faktory, které se účastní v hypertrofickém růstu. Zkratky: cell division cycle 42 (Cdc42), a GTP binding protein; Rac: small GDP/GTP binding protein of the Ras family; PMA, phorbol-12-myristate-13-acetate, a phorbol ester.


Stáhnout ppt "Adrenergní receptory 18. 4. 2005. Syntéza katecholaminů."

Podobné prezentace


Reklamy Google