Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

RECEPTORY CYTOKINŮ A PŘENOS SIGNÁLU Jana Novotná.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "RECEPTORY CYTOKINŮ A PŘENOS SIGNÁLU Jana Novotná."— Transkript prezentace:

1 RECEPTORY CYTOKINŮ A PŘENOS SIGNÁLU Jana Novotná

2 Survival factor (eg. IGF-1) ChemokinesHormonesTransmitters (e.g. Interleukins serotonin etc.) Growth factors (eg TGFa) Extracellularmatrix Wnt Hedgehog Death factors (eg TNF) Cytokines

3 Co jsou to cytokiny? Skupina proteinů a peptidů (glykopeptidů). Ovlivňují buněčný růst (též růstové faktory). jedené buňky ke druhé Přenos signálu od jedené buňky ke druhé. imunitní odpověď organismu Významná skupina - lymfokiny (též interleukiny), bílkoviny uvolňované z aktivovaných buněk imunitního systému a koordinující imunitní odpověď organismu.

4 Cytokiny, stejně jako hormony, působí autokrinně, parakrinně nebo endokrinně.

5 Nomenklatura cytokinů Lymfokiny Lymfokiny - produkují aktivované T-lymphocyty, řídí odpověď imunitního systému signalizací mezi imunokompetentními buňkami. Interleukiny Interleukiny - cílové buňky jsou hlavně leukocyty. Chemokiny Chemokiny - specifická třída, zprostředkování chemotaxe mezi buňkami, stimulují pohyb leukocytů a regulují jejich migraci z krve do tkání. Monokiny Monokiny - produkují hlavně mononukleární buňky, jako jsou makrofágy.

6 Hlavní funkce cytokinů Hematopoéza (např. CSF, colony stimulating factor ). Zánětlivé reakce (např. IL1, TNF). Chemotaxe (např. IL8, MIP1- macrophage inflammatory protein 1, BLC – B-lymphocyte chemoatractant ). Imunostimulace (např. IL12, IFN  ). Imunosuprese (např. IL10). Angiogeneze (např. VEGF- vacsular endothelial growth factor ). Embryogeneze (např. TGF- , LT - lymphotoxin ).

7 Receptory typu I rodina hematopoetinu : IL 2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů ) a G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) Receptory typu I (rodina receptorů hematopoetinu) : IL 2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů ) a G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) Receptory typu II - Receptory typu II - receptory interferonů Receptory pro TGF Receptory pro TGF Receptory pro TNF Receptory pro TNF Imunoglobulinová superrodina (IgSF) Imunoglobulinová superrodina (IgSF) Receptory chemokinů Receptory chemokinů Klasifikace receptorů cytokinů

8 Signalizace přes tyrosin kinasu Fosforylace – PO 4 skupina se váže na polární aminokyselinu (R-). Hydrofobní protein se stává vysoce hydrofilní. Konformační změny ve struktuře proteinu umožní další interakce mezi hydrofilními a hydrofobními částmi proteinu. Fosfátovou skupinu dodává ATP. Fosforylovaný Tyr je místem pro vazbu SH2 domény na STAT proteinu.

9 Signalizace přes receptory cytokinů typu I a II Ligandem aktivovaný receptor (R) váže kinasu JAK (K). Ligandem aktivovaný receptor (R) váže kinasu JAK (K). Fosforylace JAK a fosforylace receptoru. Fosforylované místo je určeno pro zakotvení STAT (Signal Transducer and Activator of Transkription) (S). Fosforylace JAK a fosforylace receptoru. Fosforylované místo je určeno pro zakotvení STAT (Signal Transducer and Activator of Transkription) (S). JAK katalyzuje fosforylaci tyrosinu na STAT. Dvě fosforylované molekuly STAT vytvoří aktivní dimer. D Dvě fosforylované molekuly STAT vytvoří aktivní dimer. Dimer se přemístí do jádra, váže se na specifickou část DNA v oblasti promotoru cílového genu a aktivuje jeho expresi.

10 Cytokinové receptory typu I Transmembránové receptory (receptory hematopoetinu). Všechny mají stejný aminokyselinový motiv Trp- Ser-X-Trp-Ser (WSXWS) v extracelulárním úseku poblíž buněčné membrány.

11 Stejná  podjednotka některých receptorů pro interleukiny  podjednotka (zeleně), zprostředkovává intracelulární signalizaci a je společná pro různé IL.

12 Receptory pro TNF Typická doména se sedmi transmembránovými úseky a charakteristickým motivem Asp- Arg-Tyr - "DRY„. Receptory většinou spojeny s G-proteinem. TNF je dominantním cytokinem v procesu zánětu. Extracelulární doména receptoru pro TNF je bohatá na cystein. Receptory chemokinů

13 Imunoglobulinová superrodina (IgSF) Velká skupina receptorů na buněčných površích a rozpustných proteinů, účastní se procesů buněčného rozpoznávání, vazeb mezi buňkami nebo adhese. Receptory mají doménu strukturně podobnou imunoglobulinům (protilátkám) Všeobecně jsou spojeny s procesy v imunitním systému.

14 Receptory TGF

15 Interferony (IFN) a jejich signalizace Proteinové hormony s antivirovou aktivitou. Regulují řadu biologických funkcí ( inhibice proliferace, diferenciace, modulace imunitního systému, inhibice angiogeneze,kontrola buněčné proliferace). Produkovány buňkami jako odpověď na různé podněty. Působení je zprostředkováno přes buněčné receptory. Jsou využívány k léčbě řady onemocnění ( tumory, virové infekce, autoimunitní onemocnění, neurologické syndromy). Jsou efektivním farmakologickým přípravkem.

16 Dělení podle schopnosti vázat se na určitý typ receptoru Interferony I typu mají sedm tříd: IFN- , IFN- , IFN- , IFN , IFN-  and IFN-  hlavní složka přirozeného imunitního systému obrana proti virovým infekcím produkce je indukovaná virovým podnětem Interferon II typu tvoří pouze IFN-  IFN-  je součástí imunitní odpovědi produkován určitými aktivovanými T buňkami a NK buňkami odpověď na antigen (včetně virového antigenu) nebo odpověď na mitogen stimulující lymfocyty. Klasifikace interferonů a jejich receptorů

17 Induktorem je dvojvláknová RNA vznikající přepisem genomu viru, polypeptidy a cytokiny. Receptory IFN I jsou exprimovány na mnoha buněčných typech. IFN-α, IFN-β produkují hlavně leukocyty, resp. fibroblasty Interferony I typu Je produkován určitými aktivovanými T buňkami (TH 1 ) a NK buňkami na podnět IL-2 a IL-12. Vazba IFN-  na jeho receptor zvyšuje expresi MHC typu I na všech somatických buňkách. Může také aktivovat makrofágy, neutrofily a NK buňky Intreferon - 

18 Funkce interferonů Zahajují a regulují řadu funkcí: Antivirová odpověď. Antiproliferativní aktivita (schopnost zastavit buněčný růst) – využití k léčbě rakoviny. Kontrola apoptózy. Imunomodulační schopnosti (IFN-  je hlavní činitel modulující imunitní odpověď, hlavní antivirový cytokin).

19 Biologická aktivita IFN- , IFN-  a IFN-  : vazba na specifický receptor na povrchu buňky JAK/STAT* aktivace signální dráhy JAK/STAT* a aktivace transkripce cílového genu. *JAK/STAT – rodina tyrosinkinas, jejichž hlavní funkcí je fosforylace receptorů pro cytokiny a růstové faktory. STAT – přenašeč signálů a aktivátor transkripce (protein aktivující transkripční faktor jako odpověď na vazbu extracelulární signální sloučeniny na povrchový buněčný receptor).

20 Receptor pro IFN-  Exprese receptoru pro IFN-  na povrchu téměř všech buněčných typů. Receptory s vysokou afinitou jsou na T- a B-lymfocytech, NK buňkách, monocytech, makrofágách, neutrofilech, fibroblastech, endoteliálních buňkách a hladkých svalových buňkách ( na lidských fibroblastech je asi 2500 IFN-  receptorů ). Receptory se na povrchu buněk exprimují pouze jako odpověď na podnět daný antigenem na buňkách, které mají lymfoidní původ (NK buňky, makrofágy a některé T buňky).

21 Řetězec IFN-  R1 - glykoprotein, 90 kDa, 472 aminokyselinových zbytků (228 AK zbytků umístěno extracelulárně, transmembránová doména má 24 AK zbytků, 220 AK zbytků je umístěno intracelulárně). Řetězec IFN-  R2 – glykoprotein, 62 kDa, 315 AK zbytků (226 AK zbytků je umístěno extracelulárně, transmembránová doména má 23 AK zbytků, 65 AK zbytků je umístěno intracelulárně). Ligand (IFN  se váže pouze na extracelulární část řetězce IFN-  R1 (v nepřítomnosti IFN-  R1 se IFN-  na IFN-  R2 část nemůže vázat  Receptor pro IFN- 

22 Přenos signálu se uskutečňuje přes sérii fosforylací tyrosinových zbytků. Vrcholí aktivací STAT a jeho přemístěním do jádra. Indukuje se syntéza nové mRNA. Receptor pro IFN- 

23 1. Po navázání IFN-  se JAK kinasy zkříženě fosforylují. 2. Fosforylované aktivují Tyr 457 na každém řetězci IFN-  R1, to slouží k upevnění STAT. 3. STAT je fosforylován JAK kinasou. 4. Fosforylovaný STAT se uvolní faktor. Jako transkripční faktor je přemístěn do jádra a aktivuje IFN-  regulované geny. Receptor pro IFN- 

24 Receptory I typu, IFN-  /  Receptor IFN-  /  má jeden pár řetězců - IFN-  R1 a IFN-  R2. IFN-  R1 má 530 aminokyselinových zbytků (409 AK zbytků jsou umístěny extracelulárně,100 AK zbytků je umístěno intracelulárně). IFN-  R2 má 486 AK zbytků (217 AK zbytků extracelulárně, 251 AK zbytků intracelulárně). Receptor má schopnost vázat mnoho různých ligandů (všechny podtypy IFN-  a IFN-  a jiné IFN typu I).

25 Interferonový ligand se nejprve váže na IFN-  R1 a pak na IFN-  R2, což komplex stabilizuje. Jak1 vázaná na cytoplasmatickou část IFN-  R1 a Tyk2 na IFN-  R2 se navzájem fosforylují. Fosforylované Jak1 a Tyk2 fosforylují STAT1 a STAT2, vytvoří se heterodimer. Fosforylofané STAT dimery se uvolní z vazby, asociují s p48 a jsou přemístěny do jádra, kde aktivují transkripci genů. Receptory I typu, IFN-  / 

26 Účinek a význam přenosu signálu přes IFN-  receptory Vyvolání imunitní reakce. Antibakteriální účinek (aktivace neutrofilů, NK buněk, a makrofágů, zvyšují schopnost buněk rozpoznat, zabít a strávit cizorodé buňky a bakterie). Jejich normální exprese je významná v prevenci při rozvoji rakoviny. Účinek a význam přenosu signálu přes IFN-  /  receptory Obrana proti virům, před jejich replikací.

27 Děkuji za pozornost


Stáhnout ppt "RECEPTORY CYTOKINŮ A PŘENOS SIGNÁLU Jana Novotná."

Podobné prezentace


Reklamy Google