Kolchicin.

Prezentace na téma: "Kolchicin."— Transkript prezentace:

1 Kolchicin

2 Původ, chemické vlastnosti
kolchicin je alkaloid Ocúnu podzimního (Colchicum autumnale) a Gloriózy vznešené (Gloriosa superba) bledě žluté krystalky nebo šupinky nebo amorfní žlutavý prášek bez zápachu, rozpustné v lihu a chloroformu, ve vodě silně hydrolyzovány dalším alkaloidem ocúnu je demekolcin – náhrada acetylové skupiny za methylovou asi 30-krát sníží toxicitu kolchicin demekolcin

3 Farmakologické využití
Kolchicin silné cytostatikum – zabraňuje dělení buněk (kvůli vysoké toxicitě a malému terapeutickému rozpětí nelze využít pro léčbu rakoviny) akutní záchvat dny, profilaxe dny dříve při zánětlivých onemocněních – ovlivnění produkce bílých krvinek v kostní dřeni, ovlivnění mobility a fagocytózy leukocytů familiární středozemní horečka (FMF) diuretikum genetický výzkum – záměrné vyvolání genomových mutací Demekolcin akutní dna dříve při akutní myeloidní leukémii a v masti na kožní karcinom

4 Kolchicin a dna Dna (arthritis urica)
účinek ocúnu záchvat dny objevil Jakub Psychistes - lékař papeže Lva Velikého (457 – 474) při aplikaci kolchicinu úleva během 30 až 60 min nízké terapeutické rozpětí (efektivní dávka blízko toxické) Kyselina močová Dna (arthritis urica) porucha metabolismu proteinů – nadměrné hromadění kyseliny močové v organismu krystalizace v kloubech – bolestivé záněty kolchicin zvyšuje vylučování kyseliny močové z organismu – přesný mechanismu není znám

5

6 Toxikologie kolchicinu
Dávkování (léčba dny) Akutně: max. 6 mg po, 3 mg iv. Chronicky: max. 1 – 1,5 mg/den po (ne déle než 7 dní) Toxicita Toxická dávka: O,5 mg/kg Smrtelná dávka: 0,8 mg/kg Toxikokinetika + toxikodynamika biologická dostupnost 30 – 50 % po, maximální koncentrace v krvi během 0,5 - 2h enterohepatická cirkulace – dvoufázové uvolňování do krve vazba na proteiny %, eliminační poločas 10 – 60 h (leukocyty) distribuce v leukocytech, ledvinách, játrech, slezině a střevech metabolizace na oxydikolchicin během 10 h maximální cytostatický účinek exkrece – 20 % nezmetabolizovaného ledvinami, 5-50% žlučí koncentruje se v mateřském mléku prostupuje placentární bariérou – teratogenita!

7 Mechanismus toxického účinku
ovlivnění buněčného cyklu buňky - narušení mitózy bez nutnosti ovlivnění životnosti buňky rozrušování struktury mikrotubulů dělícího vřeténka – blokáda správného rozchodu chromozómů Buněčný cyklus Interfáze – 90 % trvání buněčného cyklu G1 (postmitotická fáze)- syntéza RNA, proteinů, doplnění organel (ribozomů, mitochondrií, ER apod.), syntéza nukleotidů, příprava na replikaci, kontrolní bod 1- G0(klidová fáze)/S (syntetická fáze) S (syntetická fáze) - replikace jaderné DNA (mimojaderná DNA replikuje po celou interfázi) G2 (předmitotická fáze) - růst buňky, syntéza proteinů, RNA, tvorba buněčných struktur, syntéza rychlejší, transkripce pravděpodobně z obou chromatid, kontrolní bod 2 - apoptóza (buněčná smrt)/ mitóza (dělení) Mitóza spiralizace chromozomů, rozpad jaderné membrány, vytvoření mitotického aparátu- rozdělení chromatid, rozdělení jádra Cytokyneze (rozdělení buňky)

8

9

10 Pozdní Interfáze (G2) Mitóza
Jádro je dobře formované, obaleno membránami jádro obsahuje jedno či více jadérek (nucleoli) mimo jádro se nachází dva centrosomy, vzniklé replikací původně jednoho centrosomu mikrotubuly rostou z těchto centrosomů všemi směry a vytvářejí tzv. aster („hvězda“) chromosomy jsou již dlouho, od S fáze, zreplikovány, ale nejsou ještě pozorovatelné Mitóza profáze, prometafáze, metafáze, anafáze, telofáze

11 Mitóza - profáze Mitóza - prometafáze
Kondenzace a spiralizace chromozomů, stávají se viditelné a barvitelné každý chromozóm se objevuje jako útvar ze dvou sesterských chromatid, spojených k sobě Mizí jaderná blána a jadérko V cytoplazmě se u opačných pólů jádra vytváří tzv. hyalinní čepičky, které obsahují základy mikrotubulů dělícího vřeténka Mitóza - prometafáze počátek rozpadu jaderné membrány v oblasti centromery se objevuje struktura zvaná kinetochor mikrotubuly začínají prorůstat oblast jádra; objevuje se kinetochor a napojuje se na mikrotubuly dělícího vřeténka Chromozómy se začínají přemisťovat do ekvatoriální roviny

12

13 Mitóza - metafáze Mitóza - anafáze
dokončená destrukce jaderné blány a jadérka chromozómy v rovníkové (ekvatoriální) rovině dělícího vřeténka připojení mikrotubulů dělícího vřeténka z obou protilehlých centrosomů na kinetochor Chromozómy rozštěpeny na dvě identické poloviny s výjimkou centromery Mitóza - anafáze Rozdělení centromer každého chromosomu zkracování mikrotubulů vede k posunu chromozómů k pólům dělícího vřeténka (rychlost 1μm/min) celá buňka se protahuje, jak nekinetochorové mikrotubuly rostou Na konci anafáze jsou na opačných pólech dvě ekvivalentní skupiny chromozómů

14 Mitóza - metafáze Mitóza - anafáze Mitóza - telofáze
dokončená destrukce jaderné blány a jadérka chromozómy v rovníkové (ekvatoriální) rovině dělícího vřeténka připojení mikrotubulů dělícího vřeténka z obou protilehlých centrosomů na kinetochor Chromozómy rozštěpeny na dvě identické poloviny s výjimkou centromery Mitóza - anafáze Rozdělení centromer každého chromosomu zkracování mikrotubulů vede k posunu chromozómů k pólům dělícího vřeténka (rychlost 1μm/min) celá buňka se protahuje, jak nekinetochorové mikrotubuly rostou Na konci anafáze jsou na opačných pólech dvě ekvivalentní skupiny chromozómů Mitóza - telofáze vznik dceřinných jader, počátek cytokineze

15

16 Mikrotubuly proteinové trubičky o průměru 20 až 30 nm, proměnlivé délky základní stavební jednotkou heterodimery z  a  tubulínu součást cytoskeletu, dělícího vřeténka, dráhy pro pohyb váčků (např. s neurotransmitery)

17

18

19 Kolchicin a mikrotubuly
vazba kolchicinu na monomery tubulinu zabraňuje dimerizaci – inhibice růstu mikrotubulů blokáda mitózy (cytostatický efekt) redukce migrace neutrofilů a chemotaxe, adheze a fagocytózy leukocytů neurotoxicita – (axonální transport a exocytóza neurotransmiterů)

20 Symptomy akutní otravy
průjem i při terapeutické dávce při vyšší dávce po 2 - 6h pálení v hltanu a jícnu, obtížné polykání, zvracení a těžké často krvavé průjmy (kapilární jed) - dehydratace úzkost, bolest kloubů, cyanóza, bolest svalů a křeče polyurie přechází do oligourie, v moči krev Alopecie – vypadávání vlasů nízká glykémie vzestupná paralýza smrt za 7 až 48 h Symptomy chronické otravy průjem (až 40 krát za den), žízeň, dehydratace oslabení oběhového aparátu, bolestné svalové stahy nízká tělesná teplota

21 Příčiny otrav Epidemiologie
sebevražedné pokusy (požití ocúnu či tablet kolchicinu) záměna ocúnu s jedlými rostlinami terapeutické chyby dlouhá doba podávání kolchicinu vysoká dávka kolchicinu záměna s jiným lékem Epidemiologie v Evropě mezi lety 1999 – 2003 zjištěno 547 případů otrav, z toho 32 smrtelných ze 32 smrtelných otrav bylo 10 (31 %) způsobeny rostlinou

22