Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

PŘIROZENÁ IMUNITA - ZÁKLADNÍ MECHANISMUS OBRANY ČLOVĚKA.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "PŘIROZENÁ IMUNITA - ZÁKLADNÍ MECHANISMUS OBRANY ČLOVĚKA."— Transkript prezentace:

1 PŘIROZENÁ IMUNITA - ZÁKLADNÍ MECHANISMUS OBRANY ČLOVĚKA

2 fylogeneticky konzervované identifikace „nebezpečných“ vzorů „stálá“ v ontogenezi okamžitá reakce vztah k jiným tělním soustavám určuje „kontext“ pro specifickou imunitu PŘIROZENÁ IMUNITA PŘIROZENÁ IMUNITA

3 interferonový systém fagocytární systém makrofágy dendritické buňky komplementový systém přirozená cytotoxicita granulocyty PŘIROZENÁ IMUNITA PŘIROZENÁ IMUNITA

4 makrofágy dendritické buňky zpracování a prezentace antigenů T-lymfocytům vytvoření „kontextu“ rozpoznání specifické imunity identifikace „nebezpečných“ vzorů exogenníchendogenních

5 L L MyD88 DD IRAK TRAF6 NIK ubiquitinace degradace I-  B IL-1 IL-6 IL-8 IL-12 TRANSKRIPCE LEKTINY SCAVENGER RECEPTOR (vychytávací) CD14 peptidoglykan, lipoprotein LPS CR FcR aktivace komplementu lektinovou drahou NF-  B I-  B NF-  B IL-1R kys. lipoteichoová sacharidy polyanionty Y C3b MBL MASP IL-1R L L LPS L L CpG TLR9 TLR4 TLR2 LBP LPS fosforyl cholin buněčná aktivace pentraxiny (CRP) ostrov patogenity APC dendritická buňka makrofág IL-10 TGF  Tr reaktivita kontext pro specifické rozpoznávání IL-1, IL-12, TNF  kostimulace TH1 reaktivita PŘIROZENÁ IMUNITA IDENTIFIKACE „NEBEZPEČNÝCH“ VZORŮ (PAMP)

6 CYTOKINY dendritické buňky makrofágy usmrcování intracelulárních mikrobů TH1 TH2 polarizace pluripotentní prozánětové chemokiny stimulace krvetvorby ZÁNĚTOVÁ REAKCE infekce nádor imunopatologie AKTIVACE

7 dendritická buňka dendritická buňka prezentace antigenů T lymfocytům ÚLOHA DENDRITICKÝCH BUNĚK V PŘIROZENÉ IMUNITĚ migrace do lymfatických uzlin zachycení a zpracování antigenů v tkáních

8 GRANULOCYTY profesionální fagocyty adheze k endotelu aktivace stimuly exo-endo- diapedéza usmrcování a rozklad mikrobů zánět ÚLOHA FAGOCYTUJÍCÍCH BUNĚK V PŘIROZENÉ IMUNITĚ hematopoeza cytokiny

9 PŘIROZENÁ IMUNITA – HUMORÁLNÍ FAKTORY nejvýznamější humorální složka přirozené imunity inducibilní systém induktory jsou virové (mikrobiální) agens, nukleové kyseliny funkční po vazbě na specifické buněčné receptory chrání proti infekcím (virovým) imunomodulační aktivita INTERFERONOVÝ SYSTÉM

10 II. třída INF  (TH1) I. třída INF , ,  protivirové působení antimikrobiální působení antiproliferativní působení protinádorové působení imunomodulační účinky prozánětlivé působení  exprese HLA II  cytotoxicita T lyNK INTERFERONY

11 infikovaná buňka neinfikovaná buňka PROTIVIROVÉ PŮSOBENÍ INTERFERONŮ interferony degradace virové nukleové kyseliny interference s virovou proteosyntézou Jak /STAT NEODPOVÍDAVOST VŮČI VIROVÉ INFEKCI

12 RNAáza L aktivní RNAáza L inaktivní vmRNA indukce syntézy 2´5´oligoadenylát- syntetázy ATP vdsRNA 2´-5´-oligo- adenylát- syntetáza 2´5´oligo- adenyláty DEGRADACE mRNA INHIBICE SYNTÉZY VIROVÝCH PROTEINŮ NA RIBOSOMECH ElF 3 ElF 4 ElF 3 ElF 2 indukce syntézy proteinové kinázy (PKR) dsRNA + ATP PKR aktivní PKR inaktivní GT P Me t P ElF 2 P Me t P AU C mRN A U A G RIBOSOM IFN receptor IFN PROTIVIROVÉ PŮSOBENÍ INTERFERONŮ I. TYPU

13 KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM humorální složka nespecifické imunity KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM 30 plazmatických a membránových proteinů syntéza hepatocyty makrofágy

14 SLOŽKY: C1 až C9 KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM FAKTORY: označují se velkými písmeny (P, B, D, H) NOMENKLATURA KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU AKTIVNÍ KOMPLEX: označují se vodorovnou čárou nad popisem (C4b2a) ŠTĚPY: malá písmena (a, b) fragment b: enzymaticky aktivní (C3b) fragment a: anafylakticky aktivní (C3a) inaktivované štěpy: označují se i (iC3b)

15 FUNKCE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU FUNKCE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU cytolytická opsonizační prozánětlivá chemotaktická likvidace imunokomplexů anafylaktická

16 pracuje na principu zesilující kaskády po splnění proaktivačních podmínek vzniká aktivní enzym (serinová proteáza) štěpí následné složky za vzniku aktivních enzymů s ohledem na důsledky aktivace je komplement na několika úrovních regulován rozhodující je vznik konvertáz C3 a C5 alternativní a klasické dráhy AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

17 AMPLIFIKAČNÍ KASKÁDA stimuly (mikrobiální, kontaktní aktivace, koagulace) klidová složka (faktor) komplementového systému aktivace (proteolytické štěpení) prozánětové anafylaktické, chemoatraktivní aktivity serinová proteináza fragment a fragment b

18 AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU alternativní dráha lektinová dráha klasická dráha MASP komplex MAC LÝZA aktivace C3 konvertáz aktivace C5 konvertázy spontánní aktivace C3 MBP C1qrs

19 LEKTINOVÁ DRÁHA AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU fylogeneticky stará zahájena vazbou manosu vázajícího proteinu (MBP) na cukerné zbytky mikrobiálních povrchů aktivace serinové proteinázy MASP další kroky aktivace totožné s klasickou dráhou

20 KLASICKÁ DRÁHA AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU start na komplexu AgAb (IgM, IgG1, IgG3), agregáty imunoglobulinů C3 konvertáza: C4b2a C5 konvertáza: C4b2a3b

21 IgG Fc C1r C1q 1. Ag C1s povrch mikroorganismu Ag 4. C1s esteráza Ag 3. enzymatická aktivita Ag 2. C1 inhibitor KLASICKÁ DRÁHA AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

22 C6 C5b C7 C5b C6 C7 Sestavování MAC komplexu 8. C3a C2a C4b 6. C3b C3 konvertáza C4b C2a I - C5a C5b C5 7. C3b C4b C3b C2a C5 konvertáza C2a C4b C2b C4a 5. Ag Povrch mikroorganismu C2C4 KLASICKÁ DRÁHA AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

23 C6 C5b C7 C9 C8 C9 9. Povrch mikroorganismu C6 C5b C7 C8 10. Funkční MAC komplex - lýza buňky C9 KLASICKÁ DRÁHA AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

24 s ohledem na molekulární stavbu dochází ke spontánní aktivaci C3 ve vodném prostředí v nepřítomnosti proaktivačních podnětů je aktivovaná C3b inaktivována v přítomnosti proaktivačních molekul mikrob. původu (povrchy mikroorganismů, LPS, kys. teichoová), agregátů imunoglobulinů, arteficiálních povrchů (mimotělní oběh) není aktivovaná C3 inaktivována a aktivace komplementu pokračuje C3 konvertáza: PC3bBb C5 konvertáza: PC3bBbC3b ALTERNATIVNÍ DRÁHA AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

25

26 aktivace alternativní a klasickou dráhou probíhá odlišně do stádia aktivace C5. nutná přítomnost pevných povrchů vznik menších štěpů (C5a, C4a), které mají anafylaktický a chemotaktický účinek aktivace od složky C6 po C9 probíhá: - shodně pro obě dráhy - neenzymaticky - konformační změny složek komplementu - vzniká tzv. MAC komplex, který perforuje membránu TERMINÁLNÍ FÁZE AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU

27 na membránách buněk jsou exprimovány regulační proteiny, které brání sestavení komplexu MAC protektin: (CD59) DAF: (CD55) REGULACE AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU NA ÚROVNI MEMBRÁN

28 KLASICKÁ CESTA C1q C1r 2 C1s 2 C4bC2a C4C2 C2bC4a C4b 2a C3 konvertázy P C3b Bb ALTERNATIVNÍ CESTA C3b +B C3b B C3b Bb + Ba P D anafylatoxin imunní adherence (fagocytóza, odstraňování CIK) C5a C5b C6 C5b, 6 C7 C8 C9 C5b, 6, 7 C5b, 6, 7, 8 komplex napadající membránu ( MAC) terminální fáze terminální fáze C1r 2 C1s 2 C1q C3 C3a C3b C5b, 6, 7, 8, 9 C5 C4b C2a C3b P C3b Bb C3b MBP Ag Ab lektiny C5 konvertázy PŘEHLEDNÉ SCHÉMA AKTIVACE KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU chemotaxe, anafylatoxin

29 RECEPTORY PRO SLOŽKY KOMPLEMENTU exprese na fagocytujících buňkách: opsonizace exprese na erytrocytech: odstraňování imunokomplexů exprese na lymfocytech: regulace funkce (syntéza IgE)

30 jsou velmi vzácné. deficience časných složek: deficience MBP vede ke zvýšené náchylnosti k mikrobiálním infekcím náchylnost k imunopatologickým onemocněním deficience inhibitoru C1 esterázy se projevuje jako tzv. hereditární angioedem deficience složek C6 až C9: náchylnost k meningokokovým infekcím KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM: KLINICKÉ POZNÁMKY VROZENÉ DEFICITY SLOŽEK A FAKTORŮ

31 k nežádoucí aktivaci komplementového systému dochází u nemocných napojených na mimotělní oběh (dialýzu) deregulovaná aktivace komplementového systému ohrožuje nemocné se systémovou zánětovou odpovědí (sepse) jsou časté u nemocných se systémovým onemocněním pojiva (SLE) KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM: KLINICKÉ POZNÁMKY ZÍSKANÉ PORUCHY SLOŽEK A FAKTORŮ

32 všechny složky, faktory a štěpné produkty aktivace komplementu lze stanovit imunochemicky C4 a C3 složky se stanovují v rámci měření bílkovin akutní fáze L ze určit aktivitu komplementu in vitro (CH 50 ) KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM: LABORATORNÍ PRŮKAZ

33 FAGOCYTÓZA buněčná součást nespecifické imunity pohlcení cizorodých částic, usmrcení a rozklad mikrobů monocyty makrofágy dendritické buňky granulocyty prezentace antigenů zdroj cytokinů

34 dlouze žijící tkáňové buňky hlavní zdroj pluripotentních prozánětových cytokinů zpracování a prezentace antigenů T lymfocytům imunoregulační funkce usmrcování intracelulárních patogenů (M. tuberculosis) MONOCYTY - MAKROFÁGY:

35 GRANULOCYTY: profesionální fagocyty krátce žijící krevní buňky rychlá obnova z kostní dřeně (G-CSF) vysoce glykosylovaná povrchová molekula CD15 cytoplasmatická granula

36 FAGOCYTÓZA: aktivace adheze chemotaxe ingesce usmrcení a destrukce AKTIVACE VEDE K: zvýšené genové transkripci zvýšené metabolické aktivitě změnám v cytoskeletu změnám v povrchových molekulách

37 AKTIVACE FAGOCYTŮ exogenní: endogenní: mikrobiální působky LPS, CpG, „nebezpečné vzory“ PAMP CSF chemokiny C3a C5a PAF LT prozánětové cytokiny

38 AKTIVACE FAGOCYTŮ AKTIVACE FAGOCYTŮ metabolické změny membránových molekul změny cytoskeletu

39 ADHEZE aktivované granulocyty aktivované endotelové buňky DIAPEDÉZA

40 ADHEZNÍ MOLEKULY cadheriny selektiny E, P, L - selektiny cukerné ligandy imunoglobulinová rodina ICAM-1, 2, 3, VCAM-1 integrinová rodina heterodimery  1 integriny (VLA) vazba na ECM  2 integriny leukocytární (LFA-1)  3 integriny cytoadheziny  7 cílená migrace

41 A D H E ZE pevná adheze aktivovaných neutrofilů k aktivovaným endotelovým buňkám je předpokladem pro jejich diapedézu uskutečňuje se prostřednictvím specifických interakcí mezi adhezními molekulami ajejich ligandy exprese adhezních molekul je inducibilní (regulována cytokiny) selektivní adheze spolu s chemokinovými signály je odpovědná za selektivní migraci rozdílných leukocytárních populací

42 RODINA IMUNOGLOBULINŮ ADHEZNÍ MOLEKULY jsou členěny do rodin na základě společných strukturních charakteristik imunoglobulinová doména ICAM-1, 2, 3 VCAM-1 a řada dalších

43 RODINA INTEGRINŮ: heterodimery ( ,  řetězce) společný typ  řetězce určuje integrinové podrodiny (  1,  2,  3 )  1 (CD29) integriny: - VLA molekuly - ligandy jsou molekuly mezibuněčné hmoty (kolagen)  2 (CD18) integriny: - leukocytární integriny - LFA-1 (CD11a/CD18) - ligandem je ICAM-1 (CD54)  3 integriny: - cytoadhesiny - destičky

44 RODINA SELEKTINŮ koncová část molekuly je podobná lektinu ligandy jsou cukry chybějí na klidových buňkách rychlá mobilizace z nitrobuněčných zásob E-selektiny (CD62E): - aktivované endotelie - ligandem je cukr na molekuleCD15 P-selektiny (CD62P): - aktivované trombocyty - aktivované endotelie - ligandy jsou glykosylované molekuly (PSGL-1, CD 162) L-selektiny (CD62L): - leukocyty - ligandam je molekula CD34 na endotelu

45 ADHEZNÍ MOLEKULY inducibilní prozánětové cytokiny, chemokiny makrofág dendritická buňka infekcenádor imuno- patologie

46 ČASNÁ FÁZE ADHEZE: rychlá změna exprese (minuty) selektinových molekul na endotelových buňkách působením prozánětových cytokinů interakce mezi E-selektinem a CD15 slabá interakce (zachycení) „kutálení“ vzbuzených leukocytů na aktivovaných endoteliích

47 E-CADHERIN IL-1 TNF  CHEMOATRAKTANTY MAKROFÁG MALIGNITA INFEKCE IMUNOPATOLOGIE ENDOTELIE GRANULOCYT PECAM-1 CD15 CD62L CD62P CD62E CD34 PSGL-1 koulení     kolageny     fibronektin rec. pro chemokin prozánětlivé podněty ČASNÁ FÁZE ADHEZE:

48 pevná adheze interakce mezi LFA-1 a ICAM-1 přenos signálů: outside-in inside-out přilnutí buňky diapedéza do tkání POZDNÍ FÁZE ADHEZE:

49 C-C CHEMOKINY MAKROFÁG  3CYTOADHEZINY FIBRINOGEN vWF ENDOTELIE neutrofil eosinofil C-X-C CHEMOKINY   LFA-1 ICAM-1     VCAM-1 VLA-4   LFA-1 ICAM-1 A K T I V A C E POZDNÍ FÁZE ADHEZE:

50 CHEMOTAXE : exogenní chemoatraktanty endogenní chemoatraktanty produkty mikrobů komplement C5a, C3a chemokiny CXC CC ELR + ELR - usměrněný pohyb granulocytů (jiných buněk) v gradientu chemoatraktantů

51 CHEMOTAXE serpentinové receptory pro chemoatraktanty diapedéza rozklad mezibuněčné hmoty MMP, TIMP vyvazování chemokinů na proteoglykany a erytrocyty

52 INGESCE: je vlastní pohlcení mikroba (částice) je vyžadován těsný kontakt mezi mikrobem a fagocytem opsoniny: specifické protilátky složky komplementu (C3b) CRP povrchové receptory pro: Fc fragment imunoglobulinů C3b složku komplementu lektiny  cukry fagozóm fúzuje s cytoplazmatickými granuly

53

54 INTRACELULÁRNÍ ZABÍJENÍ A ROZKLAD INTRACELULÁRNÍ ZABÍJENÍ A ROZKLAD nezávislé na O 2 defenziny závislé na O 2 NADPH oxidáza

55 NEUTROFILNÍ GRANULOCYT - OBSAH GRANULÍ  cytochrom b 558  integriny  lysozym  laktoferin  kolagenáza sekundární granula  defenzíny  MPO  lysozym  BPI  laktoferin  katepsin-G  elastáza  proteináza-3 primární granula

56

57 TVORBA BIOLOGICKY AKTIVNÍCH PRODUKTŮ O 2 FENTONOVA REAKCE HOCl H2O2H2O2 1O21O2 OH O2O2 Cl - H2OH2O H 2 O 2 H 2 O O 2 - O 2 Fe 2+ Fe 3+ H2OH2O e superoxidový aniont hydroxylový radikál singletový kyslík SUPEROXID DISMUTÁZA MYELOPER- OXIDÁZA NADPH OXIDÁZA + H+H+ O 2 - CHLORAMINY AMINY

58 DEFEKTY FAGOCYTÓZY: vrozené defekty tvorby granulocytů deficience adhezních molekul LAD-2 syndrom (deficit cukrů na CD15) LAD-1 syndrom (absence  řetězce LFA1) defekt chemotaxe (lazy leukocytes) poruchy nitrobuněčného zabíjení deficience defenzínů deficience myeloperoxidázy defekty NADPH komplexu (CGD, chronic granulomatous disease) PRIMÁRNÍ: SEKUNDÁRNÍ: idiopatické, indukované infekcí nebo terapií granulocytopenie nízká hladina opsoninů


Stáhnout ppt "PŘIROZENÁ IMUNITA - ZÁKLADNÍ MECHANISMUS OBRANY ČLOVĚKA."

Podobné prezentace


Reklamy Google