HEPATITIDY (akutní a chronické, epidemiologie, klinické obrazy, léčba, opatření, indikace k očkování) Aster V., III. klinika infekčních a tropických nemocí,

Prezentace na téma: "HEPATITIDY (akutní a chronické, epidemiologie, klinické obrazy, léčba, opatření, indikace k očkování) Aster V., III. klinika infekčních a tropických nemocí,"— Transkript prezentace:

1 HEPATITIDY (akutní a chronické, epidemiologie, klinické obrazy, léčba, opatření, indikace k očkování) Aster V., III. klinika infekčních a tropických nemocí, I. LFUK, FN Na Bulovce, Praha

2 O.L. Chirurgie Interna Infekce (chirurgie)

3 První kontakt s pacientem a posouzení J.T.
Bilirubin (jediný funkční test) ALT (specifický t.) AST (nespecifický, nekróza, ischémie) GMT (cholestáza, steatóza, maligní obstrukce) ALP (nespecifický, isoenzymy jaterní, kostní, střevní) cholestatický ikterus x obstrukční ikterus

4 První kontakt s pacientem s hepatopathií a posouzení jaterních funkcí
Hledisko klinické: encefalopathie ikterus ascites koagulopathie (foetor) známky chronické jaterní léze (pavoučky, Dupuytrén kontr., caput medusae, palm. erytém, snížená muskulatura…..) Hledisko laboratorní protrombinový čas, INR, AT III, CHS, bilirubin, CB, albumin, NH3…...

5 Základní dif. dg. ikterů a základní dif. dg. postupy
Obstrukční: J.T., moč:bili,ubg, sono (ERCP, PTC) Parenchymatózní: J.T., K.O.-MCV, elfo bílkovin, HBsAg, anti-HAV IgM, anti HCV,sono (C.T.), (anti-HEV, anti-HDV, CMV, EBV, serologie leptospiróz, serologie enterovirů, serologie tkáňových helmintóz, serologie amébózy, autoprotilátky: LKM-1, AMA, ASMA, ANA, alfa-1-fetoprotein, ceruloplasmin, měď v moči, alfa-1 antitrypsin, jat. biopsie) Hemolytický: J.T., K.O. + retikulocyty (osmotická rezistence erytrocytů, Coombsův test)

6 Výskyt virových hepatitid v Č.R. v posledních 10 letech (EPIDAT)

7 Výskyt virových hepatitid Č.R.
94 95 96 97 98 99 00 01 02 03

8 Etiologie virových hepatitid (heparnaviry, hepadnaviry)
VHA……………………….RNA (picornaviry) VHB……………………….DNA VHC……………………….RNA (flaviviry) VHD……………………….RNA (inkompl.) VHE……………………….RNA VHF……………………….DNA? VHG……………………….RNA (flaviviry)

9 V.H.-rozdělení dle způsobu přenosu
A,E,F přenos fekorální inkub. doba 2 t. až 4 t. do chronicity nepřechází B,C,D (G,sen-V, TTV) přenos parenterální inkub. doba 6 t. až 6 m. možný přechod do chronicity

10 Průběhy virových hepatitid
Inaparentní Asymptomatický Anikterický Ikterický Cholestatický Fulminantní (subakutně fulminantní)

11 Virová hepatitis A 28 nm v průměru virus identifikován v r. 1973
1 typ viru, 4 genotypy, velmi antigenně podobné, proto infekce jedním genotypem zajišťuje imunitu k jiným genotypům diagnostický test dostupný v r. 1975 detekce viru v krvi a ve stolici 2 týdny před nástupem žloutenky a 8 dní následujících interhumánní přenos při úzkém kontaktu nebo kontaminovanou vodou, potraviny (tepelně nezpracované)

12 Virová hepatitida A promořenost populace: USA: 38%, Č.R.: 27%
inkub. doba: dní virus se replikuje v játrech. Byl identifikován i v jiných orgánech:lymfatické uzliny, slezina, ledviny přímý cytopatický efekt viru - v současnosti se zpochybňuje (existují konfliktní studie o roli NK buněk v patogenezi VHA)

13 Virová hepatitida A Klinický průběh:
u dospělých častější žloutenka, u dětí 90% anikterický na začátku ikterické fáze - typické zlepšení prodromálních symptomů do 16% prologované průběhy do 10% bifázické průběhy akut. fáze může vyvolat autoimunní hepatitis, vaskulitis, renální dysfunkce, změny EKG (bradykardie, prodloužený interval P-Q…)

14 Virová hepatitida A Diagnóza: ALT 100x zvýšeny
bilirubin nad 40umol/l….ikterická hepatitis albumin bývá normální IgM anti-HAV (vymizí do 6 m. u 75% případů) detekce viru ve stolici IgG anti-HAV persistují dlouhodobě

15 Virová hepatitida A Histologie:
biopsie se neprovádí, někteří autoři u jaterního selhání bodovité nekrózy s mononukleární portální a periportální buněčnou infiltrací

16 Virová hepatitida A Průběh a prognóza:
jaterní selhání 0,14-0,35% (hospitalisovaných, letalita ve věku nad 40 let:1,1-2%). Rizika: chronická VHB, pacienti s dobře kompenzovanou chronickou hepatopathií-dobrá prognóza x pacienti s limitující rezervou. Vyšší riziko: alkoholici, fyzická námaha, celková anestézie. HIV+:nemají horší průběhy, ale přetrvávají až léta IgM pozitivní.

17 Virová hepatitida A Terapie:
většina pacientů nevyžaduje hospitalizaci (x v Č.R.) klidový režim (nezkracuje průběh hepatitidy, ale po fyzické námaze popsána selhání) symptomatická (dle potřeby-i.v. tekutiny, nutrice) dieta subaktuní jat. selhání-transplantace cholestáza - ? Steroidy ? svědění- cholestyramin vynechání zbytné medikace sledování koagulačních f., glykémie vitamin K

18 Virová hepatitida A Prevence:
pasivní imunizace: imunoglobulin-imunita za 3-5 dní, trvá 2-3 měsíce aktivní imunizace: inaktivovaná vakcína (Havrix, Avaxim) - serokonverse: 99% očkovaných, lokální reakce:30%, subfebrilie, cephalea a malátnost: do 10%. Imunita 5-10 let.

19 Virová hepatitida E RNA, calicivirus, 32nm v průměru
různé kmeny, lišící se geografickou distribucí (asijský, africký, mexický), mají jeden hlavní epitop….zkřížená imunita je pravděpodobná) epidemie v Indii, Číně výskyt v Evropě: 5,7% (věková skupina let) USA: vyšší výskyt u homosexuálních mužů (16%) a i.v. toxikomanů (23%) přenos fekorální, identifikován u hlodavců (role v přenosu?) infekce přímým kontaktem (výskyt v domácnosti)-méně často nebezpečná pro gravidní: mortalita: 0,5%-4%, ve 2. A 3. Trimestru 20-25%!!!

20 Virová hepatitida E inkub. doba 15-65 dní
klinické příznaky jako u VHA, vymizí do 6 týdnů, cholestáza u dospělých je častější (20-25%) nezanechává chronické následky Dg.: Elisa IgM, IgG, PCR histologie- častější cholestáza, po úzdravě- návrat k normě Prognóza: mortalita 0,5-4%, gravidní ve Trimestru až 42% (Etiopie). Terapie, prevence: symptomatická, efekt imunoglobulinů nebyl zatím stanoven studiemi. Vakcína - ve vývoji, je zatím efektivní u opic.

21 Virová hepatitida B Hepadnavirus (Daneho částice) 42mm v průměru
produkuje 22nm subvirové filamentózní a sférické částice, obsahující jen obalové proteiny solubilní precore polypeptid….modifikován na solubilní protein (HBeAg) a core protein (HBcAg)

22 Virová hepatitida B Epidemiologie: 300 miliónů HBV nosičů…250 tis. zemře. Prevalence: 0,1-2% (USA, Kanada, Západní Evropa)x10-20% (J.V. Asie, Čína, subsaharská Afr.) 90% akvírováno perinatálně (vyspělé země-nejčastěji i.v. toxikomani, sexuální přenos) riziko přenosu transfuzí: : , perinatálně 90% (HBe+ matky), riziko přechodu do chronicity: 90% u perinatálních infekcí, 20-50% u dětí (1-5 let), méně než 5% u dospělých

23 Virová hepatitida B Patogeneze: HBV není cytopatický virus. Jaterní poškození-imunologickými mechanismy-cytotoxické T-lymfocyty-lýza infikovaných hepatocytů. Pacienti s fulminantními průběhy často nemají známky HBV replikace, někteří mohou být HBeAg negativní. Chybí korelace mezi V.L. a závažností jaterního poškození. Cytopatický efekt se může projevit u extrémně vysokých VL u pacientů po transplantacích. Virové mutanty-mohou modulovat průběh onemocnění.

24 Virová hepatitida B Klinické průběhy:
akutní hepatitida: 30% ikterických, akutní jaterní selhání: 0,1-0,5% chronická hepatitida extrahepatální manifestace: sérová nemoc, polyarteritis nodosa, glomerulonefritida HIV+:vyšší HBV DNA, nižší HBeAg serokonverze, zvýšené riziko Ci alkoholici: častěji Ci, HCC koinfekce VHB, VHC: častější HCC, nižší VL HBV (HBV replikace je potlačena HCV)

25 Virová hepatitida B - serologické markery

26 Virová hepatitida B Histologie: acidofilní degenerace hepatocytů, fokální lobulární nekrózy, cholestáza, přemosťující nekrózy (těžké průběhy). CPH,CAH-různé fáze nemoci u stejného pacienta. Nověji- grading a staging.

27 Chronické hepatitidy: histologická klasifikace
GRADING aktivita STAGING dosažený stav

28 Semikvantitativní grading chronických hepatitid (Scheuer, P.J., 1991)

29 Semikvantitativní staging chronických hepatitid (Scheuer, P.J.,1991)
Stupen Fibróza

30 Virová hepatitida B Prognóza chronické hepatitidy (trvání 5 let):
CHVHB…..Ci……………12-20% Kompenzovaná Ci…dekompenzovaná Ci…20-23% Kompenzovaná Ci….HCC…6-15% CHVHB……riziko úmrtí na jaterní onem.40%:muži, 15%:ženy (čínská studie)

31 Vývoj HCC u kompenzované jaterní Ci

32 Přežití u jaterní Ci

33 VHB-terapie Interferony (alfa), pegylované interferony: antivirový, antiproliferativní a imunomodulační efekt. Vymizení HBeAg: 30-40% Vymizení HBsAg: 5-10% Nejlepší odpověď na léčbu: nízká HBV DNA a aktivní zánět (ALT 3x zvýšené), ženy, akvizice infekce v dospělosti, absence HIV a HDV infekce

34 Vážné nežádoucí účinky interferonu
Klinické Jaterní dekompenzace Neuropsychiatrické (deprese, psychózy, suicidiální tendence) Krvácení Srdeční dysrytmie Kardiomyopatie Hypotense Akutní renální selhání Retinopatie Hluchota Plicní intersiciální fibróza Laboratorní Neutropenie Trombopenie Anémie Hyperfunkce thyreoidey Hypofunkce thyreoidey

35 VHB-terapie Kortikoidy: jen v akutní fázi – cholestatická forma
Protivirové preparáty: Lamivudine…HBeAg clearance 0-12% (rezistentní mutanty po 2 letech) Famciclovir Entecavir (zatím studie, perspektiva u rezistencí na lamivudine) Transplantace jater: při dlouhodobé imunoprofylaxi HBIG-50% 5-leté přežití

36 VHB - imunizace Pasivní: HBIG (Hepatect i.v.)
Aktivní: Rekombinantní vakcína (Engerix i.m.): protektivní hladina IU/l 95% responderů po 3 dávkách základního očkovacího schematu (60% nad 60 let, 40% dialyzovaní, 80% transplantovaní). Non-respondeři: 1-3 aditivní dávky (další dávky jsou bez benefitu)

37 Virová hepatitida D HDV – defektní virus
Infekce VHD je úzce spojena s infekcí VHB, vždy se jedná o duální infekci „delta agens“ HDAg a HBV obalové proteiny 5% HBV nosičů je infikováno HDV Výskyt celosvětový,častý u i.v. toxikomanů

38 Virová hepatitida D Chronická HBV a HDV infekce : HBV replikace je suprimována Koinfekce: průběh akutní hepatitidy u koinfekce je stejný jako u monoinfekce HBV, přechod do chronicity není častější. Superinfekce: u nosiče HBV-těžká akutní hepatitida, nebo exacerbace preexistující CHVHB. Dg.: Elisa IgM, IgG (vysoké u chronických pacientů ve stadiu zvýšené replikace), detekce antigenu VHD nespolehlivá (imunoklomplexy), HDV RNA, PCR Terapie: odpověď na IFN pochybná, dopor. vyšší dávky. Virostatika nemají zřetelný efekt (ribavirin, suramin, foscarnet) Prevence: vakcinace proti VHB

39 Virová hepatitida C Celosvětově infikovaných 150 mil.
RNA flavivirus, 50nm v průměru, objeven 1989 Virová heterogenita: 6 genotypů a 80 subtypů. Genotypy se liší závažností průběhu, přechodem do Ci a odpovědí na th. IFN. Quasispecies-mutanty v průběhu chronické infekce. Patogeneza: HCV pravděpodobně necytopatogenní virus, většina onemocnění přejde do chronického stadia, mechanismy persistence nejsou t.č. objasněny, jedním z důvodů je strategie genetické variace HCV, náhodné mutace viru-hypervariabilní oblasti obalových glykoproteinů-teoreticky nevysvětlují, proč imunitní systém nedokáže rozpoznat tyto oblasti. Protilátky se částečně podílejí na vyloučení viru, ale nemají protektivní charakter. T-helper lymfocyty se zřejmě podílí na HCV clearance.

40 Virová hepatitida C Histologie: zánět v portální oblasti, lymfoidní agregáty, mírné periportální piecemeal nekrózy, může být přítomna steatóza, apoptóza, mírný lobulární zánět. V pozdějších stádiích: portální fibróza, porto-portální fibróza, porto-centrální fibróza. Přemosťující nekrózy nejsou časté. Epidemiologie: přenos parenterální, způsob akvizice nejasný u 20-30% případů. Krevní převody+krevní deriváty-méně často z důvodu nízké virémie, v éře před testováním pravděpodobnost přenosu HCV transfuzí:1-19%,(pozn.: krev v Č.R. testována na anti-HCV, HBsAg, HIV, syfilis, ALT), i.v. toxikomani (+intranasální aplikace kokainu), další rizikové skupiny: hemofilici, pacienti s thalasémií, hemodialyzovaní, transplantovaní, alkoholici, pacienti po větších chirurgických výkonech, osoby s více sexuálními partnery. Riziko po zdravotnický personál je nízké.

41 Pravděpodobnost akvizice infekce po poranění jehlou od pozitivního pacienta

42 Virová hepatitida C Epidemiologie:
sexuální přenos při nechráněném styku: 5-10%, virus je méně sexuálně přenosný, než HBV nebo HIV. Vertikální přenos: méně, než 6% ( vyšší u vysokých VL a u HIV+(36%). Přenos slinami nebo pokousáním vzácný. HCV zachycen v mateřském mléce, ale přenos kojením nebyl popsán Geografická distribuce: globální: 3%, USA: 1,8%, Č.R. 0,5%(odhad), Egypt:15%(koincidence se schistosomiázou) nejfrekventnější genotypy v USA a západní Evropě:1a,1b,2a,2b,3a. Východní a jižní Evropa: 1b. Typy 1a a 3a častější u i.v. toxikomanů v Evropě.

43 Akutní virová hepatitida C
15% ikterických forem Inkub. doba 6t. až 24(12)t. (může být kratší při masivní inokulaci. průběh většinou lehký, subklinický transaminázy zvýšeny většinou do 10-ti násobku normálních hodnot

44 Chronická virová hepatitida C
85% vyšší transaminázy po 12 měs. oligosymptomatický průběh (únava) ALT 2-8x zvýšeno nebo normální 30%:přechod do Ci po letech VHC-jedna z hlavních příčin úmrtnosti v západních zemích ve srovnání s CHVHB vývoj PHC prakticky vždy v Ci mimojaterní projevy podobné jako u VHB

45 Dg. VHC ELISA III.generace (falešně pozitivní výsledky u AIH x přítomnost autoprotilátek u HCV infekce). Pozitivita za 7-8 týdnů po infekci. Konfirmační testy. PCR HCV RNA - včetně kvantitativního testu (pozor na spolehlivou laboratoř!!) genotypizace:genotyp 1, non-genotyp 1 biopsie: častý nesoulad mezi histologickým a biochemickým nálezem (20% pacientů s Ci má konstantně normální hodnoty J.T.)

46 VHC- doporučení EASL (The European Association for the Study of the Liver)- screening běžné populace není doporučován, doporučeno vyšetřovat: osoby, které měly TRF před r. 1991 hemofiliky hemodialyzované pacienty děti HCV+ matek pacienty s anamnézou i.v. toxikomanie dárce orgánů

47 VHC - terapie(vyšetření)
Akutní VHC: někteří autoři doporučují IFN, v současnosti při 4 měsíčním přetrvávání pozitivity HCV Chronická VHC: Dg. nutno potvrdit PCR, při negativitě opakovat vyšetření k vyloučení intermitentní virémie. Další testy: J.T., albumin, K.O., protrombin, autoprotilátky, protilátky proti štít. Žl., event. zvážit testy na VHB, VHA, HIV, USG, ?biopsie?, alfa-fetoprotein

48 VHC - protivirová terapie
CHVHC - indikace k protivirové léčbě nejsou zcela jednotné biochemická odpověď histologická odpověď ETR (early treatment response) - 3 měsíce po zahájení léčby SR (sustained response) - 6 měsíců po ukončení terapie

49 VHC - protivirová terapie
Kontraindikace terapie IFN u VHC: závažné deprese, Ci Childś B/C, autoimunní hepatitida, hyperfunkce thyreoidey, onemocnění koronárních tepen, ?transplantace ledvin?, gravidita, epilepsie, DM/retinopatie, aktivní alkoholismus nebo drogová závislost, těžká trombopenie, leukopenie, anémie, vysoké titra autoprotilátek, biochemické známky hyperfuknce thyreoidey Interferon alfa - subkutánně, 85% pacientů má nežádoucí účinky, přerušení léčby 2-10%

50 Child-Pugh klasifikace chronického jaterního onemocnění
Skore narůstajících abnormalit Kritéria Encefalopatie (stupeň) žádná lehká střední Ascites nepřítomen mírný střední Bilirubin (umol/l) do více než 50 Protrombinový čas (s) až až více než 10 Totální skore až až až 15 Child grade ekvivalent A B C Mortalita (%)

51 Protivirová terapie Různá shemata léčebných režimů: u IFN naivních pacientů, léčba relapsů, léčba Ci, léčba non-responderů, děti, HIV, transplantace jater Různá léčebná schemata u jednotlivých skupin Genotyp 1: IFN alfa + ribavirin nebo pegylovaný IFN (větvený nebo nevětvený) + ribavirin 48 týdnů Genotypy non-1: 24 týdnů monoterapie IFN nebo ribavirinem možná při kontraindikacích, ale málo účinná. Jiné léky: IFN beta, amantadin, thymosin

52 Virová hepatitida G HGV (GB virus-C), objeven r.1995 (chirurg s akutní hepatitidou, iniciály GB) ….RNA flavivirus, 25% homologie s VHC přenosný parenterálně výskyt: Č.R.-prvodárci:anti E2: 16,3%, PCR HGV: 14,6% (König 2001) obal obsahuje proteiny E1 a E2 (význam v diagnostice) 3 genotypy: 1(západoafrický), 2(severoamerický a evropský), 3(asijský) původně byl spojován s virovou hepatitidounonA-nonE, ale jeho vztah k jaternímu onemocnění nebyl potvrzen, zároveň nebyl potvrzen jeho vztah k nefritidě nebo aplastické anémii. „nevinný virus“, „virus hledající si svoji nemoc“ Dg.: anti-E2 Elisa nebo PCR (protilátky mají protektivní efekt) zvažuje se benefit koinfekce HGV a HIV

53 Děkuji za pozornost a těším se na živou diskusi a zejména na dotazy, na které budu znát odpověď.