Diabetes mellitus - patofyziologie as.MUDr.Pavlína Piťhová 20.4.2009.

Prezentace na téma: "Diabetes mellitus - patofyziologie as.MUDr.Pavlína Piťhová 20.4.2009."— Transkript prezentace:

1 Diabetes mellitus - patofyziologie as.MUDr.Pavlína Piťhová 20.4.2009

2 Diabetes mellitus Onemocnění charakterizované chronickou hyperglykémií a dalšími metabolickými poruchami (cukry, tuky, bílkoviny) Vzniká v důsledku nedostatečného účinku inzulínu při jeho absolutním nebo relativním nedostatku Vede k vysoké morbiditě, invaliditě a mortalitě Řazen mezi vaskulární choroby – vede k postižení cévního systému

3 Fyziologie glykoregulace Hormonální inzulín glukagon, adrenalin, STH, kortizol – antagonizující vliv Autoregulace (substrátová regulace) β -buňky=glukózový senzor Nervové vlivy – PSY ↓ glu, SY ↑ glu 4 – 8 mmol/l

4 Langerhansovy ostrůvky

5 A buňky ( α ) : glukagon B buňky ( β ) : inzulín + amylin D buňky ( δ ) : somatostatin PP buňky : pankreatický polypeptid

6 Inzulín pankreas – Langerhansovy ostrůvky inzulínový receptor

7 Homeostáza glukózy Inzulín snižuje glykémii (ano, ale...) Inzulín umožňuje metabolizmus glukózy v buňkách (ano, ale...) Inzulín účinkuje přes inzulínový receptor (transmembránová tyrozinkináza) Klíčovým momentem postreceptorových událostí (komplikovaná kaskáda) je translokace glukózového transportéru GLUT4 do membrány svalových a tukových buněk

8 Homeostáza glukózy HRÁČI glukóza inzulín inzulínový receptor glukózový transportér GLUT1 (ery, CNS, svaly): při gly 5 – 7 mmol/l GLUT2 (játra, ledviny, střevo, β -buňky): 7 – 20mmol/l GLUT3 (CNS): 1,6mmol/l GLUT4 (svaly, tuková tkáň): 5 mmol/l, koncentrace transportéru regulována inzulínem GLUT5 (jejunum): absorbce fruktózy

9 glukóza střevo játra -glukoneogeneza -glykogenolýza Nezávislý na inzulínu – CNS, krevní elementy, při vysokých glykémiích nebo fyzické aktivitě Závislý na inzulínu – svalová a tuková tkáň, játra a střevo glykolýza tvorba glykogenu

10 GLUT4 IR glukóza

11 GLUT4 IR inzulín glukóza

12 GLUT4 IR inzulín glukóza

13 inzulín glukóza PI-3-kináza mitogen aktivující proteinkináza GLUT 4 syntéza lipogeneze proteosyntéza růstová glykogenu aktivita exprese genů METABOLICKÉ ÚČINKY α β tyrozinkináza inzulínový receptor inzulínový receptorový substrát 1 - 3 účinky inzulínu

14 A = množství inzulínu uvolněné v 1 pulzu B = amplituda pulzu C = nepulzní sekrece D = interval mezi pulzy 0 10 20 30 40 čas (minuty) 8 6 4 2 sekrece inzulínu (pmol/l/min) C B A D Pulzní sekrece inzulínu

15 6 12 18 24 čas doba hlavních jídel hladina inzulínu glykémie rozmezí normálních hodnot Hladina inzulínu a glykémie u zdravého člověka glykémie

16 glukóza IGT/diabetes Normální stav časná fáze sekrece pozdní fáze sekrece inzulínu Odpověď inzulínu na sekreční podnět

17

18 Účinky inzulínu Játra : ↓ glukoneogeneze ↑ syntézu bílkovin ↓ glykogenolýzy ↓ oxidaci VMK Sval : ↑absorpce a oxidace glukózy ↑ syntézy glykogenu Tuková tkáň : ↓ lipolýzu a uvolňování volných mastných kyselin Beta buňky pankreatu růstový faktor CNS, endotel, trombocyty….

19 Klasifikace diabetes mellitus : Diabetes mellitus 1. typu - A. imunitně podmíněný - B. idiopatický Diabetes mellitus 2. typu Ostatní specifické typy diabetu (MODY, genetické defekty, sekundární DM) Gestační diabetes mellitus Hraniční poruchy glukozové homeostázy (IFG a IGT)

20 Diabetes mellitus 1. typu : Podkladem je selektivní a postupný zánik B buněk Langerhansových ostrůvků – tj. chybí inzulín Genetická predispozice Faktor zevního prostředí – virus, bílkoviny z jídla Autoimunitní insulitida – tvorba protilátek proti tkáni ostrůvků – proti inzulínu (IAA), dekarboxyláze kys.glutamové (anti GAD65) a tyrozinové kináze (anti IA2) Destrukce B buněk – cytotoxické působení lymfocytů a cytokinů

21 VÝVOJ PORUCHY B-BUŇKY PANKREATU 100 50 Celkové množství B-buněk (%)  narození Čas (roky) genetická predispozice imunitní porucha normální uvolnění inzulinu progredující zhoršení uvolňování inzulinu manifestní diabetes „Honeymoon“ fáze

22 Diagnostika DM 1 : Dg většinou jasná : Hyperglykémie Glykosurie Ketoacidóza minerálový rozvrat Většinou mladší osoby (ale může se manifestovat v kterémkoliv věku) Většinou štíhlejší osoby (není pravidlo!) Klinické příznaky typické : žízeň, polydipsie Polyurie hubnutí při norm.chuti k jídlu únavnost, malátnost přechodné poruchy zrakové ostrosti poruchy vědomí až kóma dech páchnoucí po acetonu

23 Léčba DM 1 : náhrada inzulínu dieta jako doplněk

24 Diabetes mellitus 2.typu nerovnováha mezi sekrecí a účinkem inzulínu 2 základní poruchy inzulínová rezistence porucha sekrece inzulínu β -buňkami Langerhansových ostrůvků

25 Prevalence abnormální glukózové tolerance

26 - 20 -10 0 10 20 30 let Manifestace DM 7mmol/l hladina glykémie relativní funkce β -buněk Postprandiální glykémie Lačná glykémie Inzulínová rezistence Inzulínová sekrece Přirozený průběh diabetes mellitus

27 Diagnóza DM : Lačná glykémie ≤ 5.6 mmol/l = NORMA 5.7 – 6.9 mmol/l = IFG ≥ 7.0 mmol/l = DIABETES (tato hladina glykémie je nebezpečná pro tozvoj mikrovaskulárních komplikací)

28 Diagnóza DM : lačná 2 hodiny po 75g glukózy glykémie ≤ 5.5mmol/l 7.8 mmol/l NORMAL 7.8 – 11.1 mmol/l IGT ≥ 7.8mmol/l > 11.1 mmol/l DIABETES = neidentifikuje stejné osoby jako předchozí: 2 skupiny „prediabetu“: IFG a IGT

29 Patofyziologie diabetu 2. typu inzulínová rezistence ◦ insuficientní suprese jaterní produkce glukózy kvantitativní a kvalitativní porucha inzulínové sekrece

30 Inzulínová rezistence Snížená odpověď periferních tkání na inzulín Typ: protilátkový, receptorový, postreceptorový ½ genetický podklad (mutace genu pro inzulínový receptor, pro glukozové transportery, buněčné enzymy, PPAR gama, IRS-1 atd.) ½ zevní vlivy (metabolické, hormonální, nervové, stres, teplotní změny okolí, nevhodný typ zátěže) X DM 2 - při vzniku se přidruží porucha sekrece inzulínu - genetika 100%

31 Inzulínová rezistence porucha v účinku inzulínu normální plazmatické hladiny inzulínu vyvolávají nižší biologickou odpověď v organismu klinicky: porucha v oblasti metabolismu glukózy i v dalších oblastech účinků inzulínu (metabolismus tuků a bílkovin, proliferační a mitogenní efekt, vliv na sekreci vazoaktivních působků)

32 Porucha rovnováhy IR/IS Inzulín („kapacita přenosu“) Glukóza („velikost břemene“)

33 IR → kompenzatorní hyperinzulinémie

34 IR → pokles inzulínové sekrece

35 Cesta kupředu???!!!

36 Účinky inzulínu Játra: ↓ glukoneogeneze ↑ syntézu bílkovin ↓ glykogenolýzy ↓ oxidaci VMK Sval: ↑ absorpce a oxidace glukózy ↑ syntézy glykogenu Tuková tkáň: ↓ lipolýzu a uvolňování volných mastných kyselin Beta buňky pankreatu růstový faktor CNS, endotel, trombocyty…. + +++ ++

37 Inzulínová rezistence Játra: ↑ produkuce glu z jater (glykogenolýza a glukoneogeneza ) Sval: ↓ zpracování glukózy Tuková tkáň: ↑ lipolýza, ↑ volných mastných kyselin Beta buňky pankreatu, CNS, endotel, trombocyty…. + +++ ++

38 Nedostatečný účinek inzulínu ovlivní metabolismus cukrů – hyperglykémie tuků – lipolýza, ↑ TG, ↑ VMK, ↓ HDL bílkovin – proteolýza, degradace bílkovin minerálů – resorpce natria v ledvinách, metabolismu kalcia

39 Inzulín VMK TG fyziologický stav Inzulín VMK TG Inzulínová rezistence VLDL Inzulín inhibuje hormon-senzitivní lipázu

40 střevo tuková tkáň pankreas sval TAGVMK glukóza inzulín + - CO 2 β -oxidace CO 2 oxidace - Randlův cyklus IR

41 Kdo má riziko vzniku DM 2 : Geneticky rizikoví jedinci Obézní – BMI > 25 Abdominální obezita – obvod pasu > 88cm u žen a > 102cm u mužů Pozitivní rodinná anamnéza – přímí příbuzní s DM2 Porucha GT v anamnéze (GDM) Hypertenze, dyslipidémie, KV choroby Užívání diabetogenních léků Příslušnost k urč.rasám

42 Kdo má riziko vzniku DM 2 : Nízká pohybová aktivita Dieta s vysokým obsahem energie, nasycených tuků a jednoduchých cukrů Spoluúčastnit se může také deficit některých vitaminů a stopových prvků (Cr, Zn)

43 - 20 -10 0 10 20 30 let Manifestace DM 7mmol/l hladina glykémie relativní funkce β -buněk Postprandiální glykémie Lačná glykémie Inzulínová rezistence Inzulínová sekrece Přirozený průběh diabetes mellitus

44 Vývoj prevence DM 2 : dieta x cvičení x obé (životospráva) (Da Qing 1 ) kontrolní soubor proti životosprávěplacebo proti farmakoterapii životospráva proti změně životosprávy s farmakoterapií (DPS 2, DPP 3 )(DPP 3, STOP-NIDDM 4, TRIPOD 5 )

45 Diabetes Prevention Program 3234 osob porušená glukózová tolerance intervence: ◦ placebo plus standardní životospráva ◦ metformin (850 mg) plus standardní životospráva ◦ intenzivní změna životosprávy (=praktická změna životního stylu)  redukce o 7% vstupní tělesné hmotnosti  střední fyzická aktivita (150 min týdně)  behaviorální komplexní terapie

46 Kumulativní incidence diabetu (%) Diabetes Prevention Program 0.00.51.01.52.02.53.03.54.0 Roky 0 40 10 20 30 placebo metformin životospráva RR 31% 58%

47 Prevence(a základ léčby)DM 2:

48

49 Inzulínová rezistence Inzulínová sekrece -dieta -cvičení -metformin -glitazony -inhibitory α -glukosidázy ↓ spotřeby inzulínu ↑ inzulinémie -sekretagoga inzulínu -exogenní inzulín Léčba diabetes mellitus

50 Komplikace diabetu Akutní Hypoglykémie Ketoacidóza Hyperosmolární koma Chronické Mikrovaskulární (neuropatie, nefropatie, retinopatie) Makrovaskulární (progrese aterosklerózy)

51 Hypoglykémie Následek nerovnováhy Přísun glukózy – odsun glukózy ↓ jídla ↑ cvičení ↑ inzulín (inj., léky)

52 Hypoglykémie Příznaky z aktivace sympatoadrenálního systému – kontraregulačních hormonů (třes, studený pot, pocit vlčího hladu) Příznaky z nedostatku glukózy v CNS (= neuroglykopenické) (poruchy vědomí, poruchy kognitivních funkcí) Léčba: podání glukózy p.o., i.v. nebo glukagon s.c.

53 Ketoacidóza – u DM1 Chybí inzulín – navození katabolického stavu = rozklad zásobních látek a tkání Mobilizace glykogenu – vzniká glukóza Mobilizace tuků – vznikají VMK – β oxidace – ketolátky ↑ aktivity Sy (stres!) ↑ hepatální produkce glukózy ( ↑ přísun substrátů – glycerolu z TAG a glukoplastických aminokyselin do jater při rozpadu svalového proteinu)

54 Ketoacidóza – u DM1 Dramatický vzestup glu : hyperglykémie! Glykosurie (renální práh pro glu 10 – 12mmol/l) Osmotická diuréza, polyurie Žízeň, polydipsie minerálový rozvrat Váhový úbytek, progresívní únava

55 Ketoacidóza – u DM1 Dramatické zvýšení VMK ↑β -oxidace MK → acetoacetát a 3OHbutyrát aceton + CO 2 okyselení vnitřního prostředí (=ketoacidóza)

56 Hyperosmolární koma – u DM2 Dramatický vzestup glu : hyperglykémie! Glykosurie (renální práh pro glu 10 – 12mmol/l) Osmotická diuréza, polyurie Žízeň, polydipsie minerálový rozvrat Váhový úbytek, progresívní únava Extrémní dehydratace

57 Hyperosmolární koma – u DM2 Relativní nedostatek inzulínu Zvýšení VMK - ↑β- oxidace Ale inzulín stimuluje reesterifikaci MK v adipocytech Nedochází k acidóze Přesto závažnější prognóza než ketoacidóza

58 Pozdní komplikace – toxicita hyperglykémie Neenzymová glykace – tvorba AGE produktů – vazba na RAGE (endotel, makrofágy) + snazší peroxidace + odlišné vlastnosti tkání → nefropatie, retinopatie, endoteliální dysfunkce) Polyolová cesta – hromadění sorbitolu (neuropatie, katarakta) Oxidační stres Aktivace proteinkinázy C

59 Prevence pozdních komplikací Optimální metabolická kompenzace HbA1c < 4,5 % (< 6,0%) Lačná gly < 5,6 mmol/l (< 7,0 mmol/l) Postprandiální gly < 7,8 mmol/l (< 9) Hodnoty TK < 130/80 Vyhovující lipidové spektrum – sekundární prevence KV onemocnění! BMI < 25 kg/m 2 (<27 kg/m 2 )

60 Děkuji za pozornost.