Faktory ovlivňující reakci organizmu na léčivo

Prezentace na téma: "Faktory ovlivňující reakci organizmu na léčivo"— Transkript prezentace:

1 Faktory ovlivňující reakci organizmu na léčivo
Mgr. Petra Hiršová Ústav farmakologie, Lékařská fakulta v Hradci Králové 2009 Doplněno Mgr. Eduard Jirkovský 2010 Mgr. Zuzana Kadová 2012 MVDr. Tomáš Laho 2013

2 K aj D su ovplyvnene radou faktorov, ktore moduluju ucinok na mol, bunk, tkaniv urovni. Vacsina lieciv ovplyvnuje fn viacero organov prostrednictvom zloz mechanzmov a systemova reakcia zavisi od vztahu PK/PD a regulacnych mechanizmoch

3 Interakce léčiva s receptorem
Aplikace léku do organizmu Farmaceutická fáze Uvolnění léčivé látky z LP Absorpce Distribuce Metabolizmus Eliminace Interakce léčiva s receptorem (cílovou strukturou) FF – inkompatibilita LP, p.o., uz v striekacke vytvaraju komplexy, chemicka interakcia – TTC+ viacocné kationy Nespecificke latky – nepoterbuju Rc na ucinok, antacida, manitol Farmakodynamická fáze Farmakokinetická fáze

4 Rozdělení faktorů Faktory se vztahem k léčivu:
Fyzikálně-chemické vlastnosti Léková forma Současně podaná potrava Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu: Dávka Kombinace léčiv Opakované podávání Faktory se vztahem k organizmu: Věk Pohlaví Hmotnost a tělesná konstituce Cirkadiální rytmy Patologický stav organizmu Genotyp/fenotyp (Rasová skupina/etnikum)‏

5 Rozdělení faktorů Faktory se vztahem k léčivu:
Fyzikálně-chemické vlastnosti Léková forma Současně podaná potrava

6 Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
Chemická konfigurace (velikost a tvar molekuly) Rozpustnost v tucích a ve vodě Acidobazické vlastnosti Stereoizomerie

7 Velikost a tvar molekuly
Vetšina terapeuticky používaných léčiv – molekulová hmotnost mezi 100 – 1000 Da malé polární molekuly bez náboje prostupují i malými póry plazmatické membrány (urea, voda, etanol, oxid uhličitý, oxid dusnatý) membrány jsou relativně nepropustné pro větší nabité molekuly a ionty makromolekulární látky (např. terapeutické proteiny) často zůstávají intravazálně a jejich distribuce do jiných částí organizmu je malá Pro interakci s receptorem : léčivo musí mít odpovídající uspořádání molekuly v prostoru, odpovídající velikost (velikost ligandu musí odpovídat velikosti receptoru)

8 Vazba léčiv Na plazmatické bílkoviny (albumin, glykoproteiny, lipoproteiny) albumin : vážou se na něj léčiva typu slabých kyselin, anionty při pH plazmy (fenytoin, NSAID, sulfonamidy, …) → vznikají komplexy LP Kyselý α1 – glykoprotein : vážou se na něj léčiva neutrální a slabé báze, dále kationty při pH plazmy (TCA, digitoxin, chloramfenikol, …) Lipoproteiny : bazická léčiva (tetracyklin, imipramin) Na erytrocyty : převážně vazba bazických léčiv (imipramin) Na tkáňové bílkoviny: při opakované aplikaci kumulace léčiv v cílových orgánech (antimalarika)

9 Rozpustnost léčiva v tucích
Vyjadřuje rozdělovací koeficient P (poměr, v jakém se rozdělí léčivo mezi lipidovou dvojvrstvou biomembrány a vodnou fází) stanovení v systému oktan-1-ol/vhodný pufr o fyziologickém pH 7,4 log P ˂ 1 – hydrofilní látky (špatně proniká přes biolog. membrány, účinek je krátkodobý) log P ˃ 1 – lipofilní látky ( dobrý průnik přes biolog. membrány, tendence hromadit se v těle) Lipofilní látky mají vysokou hodnotu P „Optimální hodnota“P léčiva je 3-5 Lipofilní látky s malou molekulou snadno prochází buněčnými membránami prostou difúzí

10 Acidobazické vlastnosti
Vetšina léčiv jsou slabé kyseliny nebo báze Ionizace léčiva závisí na pH prostředí a hodnotě pKa léčiva (pH, při kterém je 50% léčiva v ionizované podobě) Henderson-Hasselbalchova rovnice (vztah mezi pH okolí a disociační konstantou pKa a poměrem ionizované a neionizované frakce) Kyseliny: pKa = pH + log (cn/cd) Baze: pKa = pH + log (cd/cn) při pKa = pH je cn = cd Slabé kyseliny – metotrexát, k. barbiturová Zásady - morfín

11 Acidobazické vlastnosti
- Přestup přes membrány pouze v nedisociované formě Silné kyseliny a báze se v organismu nevstřebávají Vysoký stupěň disociace (ionizace) Slabé kyseliny jsou disociovány v „bazickém“ prostředí Slabé baze jsou disociovány v „kyselém“ prostředí Plodová voda, mateřské mléko jsou kyselejší než plazma Kumulace slabě bazických látek

12 Stereoizomerie izomery se liší uspořádáním atomů v prostoru
Optická izomerie Asymetrické centrum Jsou vzájemně svými zrcadlovými obrazy - R,S (viz dále)‏ - AMK, sacharidy a některá léčiva: Dextro (+) vs. Levo (-)‏ Izomerie dvojné vazby či substituentů na planární struktuře - cis, trans cis-1,2-dichlorcyclohexan trans-1,2-dichlorcyclohexan cis-but-2-en trans-but-2-en

13 Stereoizomerie Optická izomerie – R,S Geometrická izomerie – cis/trans

14 Optická izomerie Aktivní enantiomer X neaktivní enantiomer
Vazebné místo receptoru Léčivo může být čistý enantiomer i racemát

15 Příklady Escitlopram Citalopram Levomethorfan Levopropoxyfen
Dextromethorfan Dextroproxyfen Escitalopram – vysiia afinita k blokovanemu receptoru – selektivnejsi a ucinnejsi, blokuje Rc ktore vychytavaju 5-HT L-leukovorin D-leukovorin

16 Léková forma konečná forma zpracování léčivé látky a látek pomocných, která svým tvarem a formulací je přizpůsobena místu a cíli podání rozhoduje o farmaceutické dostupnosti, tj. části z dávky léčiva, která se uvolní z lékové formy a je dostupná pro absorpci

17

18 Generace lékových forem
1. generace – konvenční LF 2. generace s řízeným uvolňováním s prodlouženým uvolňováním (SR,XR...)* transdermální terapeutický systém gastrointestinální terapeutický systém 3. generace s cílenou distribucí – Alipogene tiparvovec (Glybera) – vektor dopraví gén pro LPL, 07/2012 Alipogene tiparvovec – genová terapia deficiencie lipoproteínovej lipázy, ktorá sposobuje pankreatitídu, vektor – adenovirus associated dopraví LPL gen *SR=sustained release, slow release LA=long acting, SA=slow acting, XR=extended release, ZOK = zero order kinetic CR=continuous (controlled) release, retard atd.

19 Prodloužené vers. konvenční uvolňování
PLAZMATICKé KONC LF 1 fluktuujú medzi C max a C min, v rannych hodinach sa pohybuju vacsinou pod min terapeutickou C, vo vecernych hodinach dosahuju hodnoty v terapeutickom okne, C max však presahuje min toxickou C. To iste LČ podane vo forme SR sustained release do sahuje plazmaticke C v terapeutickom okne, znizuje sa počet davok aj riziko intoxikacie. Patria sem aj

20 Příklad transdermálního terapeut. systému
Nikotinove naplasti, hormonalne naplasti, anestetika – fentanyl. Maju svoje typicke miesta aplikacie, kde je koza tenka a prekrvena – hrud, paze, hyzde

21 Liposomalní vers. konvenční léčivo
Acidorezistentní LF pro LČ degradovaná v kyselém pH pro LČ dráždící žaludek a se zamýšleným uvolněním v distálních částech GIT Liposomalní vers. konvenční léčivo možnost „zacílení“ LČ na určitou oblast snížení nežádoucích účinků Stealth liposomy - PEGylované liposomy „skrytí“ před RES systémem → prodloužení doby cirkulace doxorubicin (ind. Kaposiho sarkom)‏ amfotericin B (ind. invazivní plísňové infekce)‏ PNC V, po pouzitie, acidorezistentny obal

22 Proléčiva (prodrug) Aplikovaná látka (parentní, mateřská) je sama farmakologicky neúčinná → teprve její metabolit má farmakologický účinek Využití: zvýšení biolog. dostupnosti a optimalizace farmakokinetiky použití pro: zlepšení rozpustnosti ve vodě, vstřebávání, prodloužení účinku, ovlivnění distribuce léčiva v organismu, snížení toxicity, zvýšení stability chránění funkčních skupin před enzymatickou degradací Levodopa – přestup přes HEB (prekurzor, po dekarboxylaci poskytuje dopamin) Sulfasalazin – nevstřebává se, působením střevních bakterií se redukuje a uvolňuje účinný sulfapyridin a kys. 5-aminosalicylovou Esterifikace COOH skupin → zvýšení lipofility molekuly → zlepšení penetrace molekuly do cílového kompartmentu (betalaktámová ATB pivampicilin)

23 Současně podaná potrava
FD interakce FK interakce (A D M E) Niektore je lepsie podat s jedlom, kedze to zamestna CYP systém (asi ACEI)

24 Interakce s potravou Interakce s farmakokinetikou léčiv
Ovlivnění A D M E Absorpce často bývá zpožděná záleží na kvantitě a kvalitě náplně žaludku význam u léčiv, kde očekáváme rychlý nástup účinku (např. antipyretika) Může být inkompletní (snížení BAV) – doporuční podat na lačno: 1 h před jídlem či 2 h po jídle Tvorba nevstřebatelných komplexů: mléčné výrobky + tetracykliny nebo fluorochinolony Adsorpce na potravu: významné ampicilinu, erytromycinu, linkomycinu, furosemidu, glibenklamidu Kompetice s aktivním transportem: fenylalanin v potravě bohaté na proteiny kompetuje o absorpční transportér s L-dopou Absorpce může být zvýšena: při zpomaleném vyprazdňování žaludku (málokdy je komplikací) při pomalom uvolnovani

25 Interakce s potravou Interakce s farmakokinetikou léčiv
Presystémová biotranformace Grepfruitový juice – inhibice CYP450 3A4 ve střevní sliznici (furanokumariny, bioflavonoidy) → zvýšení BAV a max. plazmatické koncentrace jiných léčiv zvýšená BAV a potenciálně nežádoucí účinky u: Amfetamíny – dextro- & levo- amfetamín, metamfetamín Statíny – atorvastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin Dihydropyridíny - felodipin, nicardipin Verapamil - blok Ca kanálov Cyklosporin - kombinacia inhibície CYP a P-gp, e.g. nefrotoxicita či některé glukokortikoidy, erytromycin, azitromycin, midazolam, terfenadin, warfarin, ….

26 Interakce s potravou Farmakodynamické komplikace
Tyraminová reakce (cheese and wine reaction) při léčbě inihibitiory monoaminooxidasy (MAO) Zvýšená biologická dostupnost tyraminu z potravy (víno, pivo, zrající sýry, banány atd) může způsobit hypertenzní krizi – tyramin je nepřímé sympatomimetikum Potrava s vysokým obsahem vitaminu K – může snižovat antikoagulační účinek warfarinu Tyramine acts as a catecholamine releasing agent. A hypertensive crisis can result from ingestion of tyramine-rich foods in conjunction with monoamine oxidase inhibitors (MAOIs). Kojenci a alkoholici - zla zrazanlivost krvi vdaka zlej absorpcii vit K...

27 Rozhodně nepodávat LP s určitým druhem potravin
tetracyklinová atb. + mléčnými výrobky a antacidy a preparáty železa tvorba nevstřebatelných chelátů s dvoj- a trojmocnými kationty) felodipin, verapamil, simvastatin, cyklosporin aj. + grapefruitový džus inhibice cytochromu P450 3A4 → několikanásobné zvýšení plazmatických koncentrací (až k toxickým hodnotám) warfarin (antagonista vit.K) + zelenina s ↑ obsahem vitamínu K Antagonizace antikolagulačního účinku neselektivní inhibitory monoaminooxidázy (MAO) + potraviny bohaté na tyramin (fermentované potraviny) např. některé sýry, červené víno, uzené maso, banány Hrozí excesivní vyplavení katecholaminů a hypertenzní krize

28 Rozdělení faktorů Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu: Dávka
Kombinace léčiv Opakované podávání

29 Dávka - dosis V preklinickém hodnocení Ve farmakoterapii Hodnocena:
kvantitativně kvantálně Na zvieracom modeli sa stanovuje ED, TD, LD

30 Zkouška kvantitativní – křivka dávka-účinkek
Ziskame davku prahovu, stredne ucinnou a maximalne ucinnou - po obsadeni vsetkych receptorov

31 Zkouška kvantální – křivka dávka-účinkek
Kvantalni – vyjadrenie vztahu davok efektivnych, toxickych a letalnych Typ zavislosti sledovan na zaklade vyhodnoceni reakce v subore zvirat, tj je to prezentace reakcii typu vsetko alebo nic, tj percenta sa tykaju nie obsadenych receptorov a teda percentualneho vyhodnotenia ucinku, ale vyskyt reakcii, tj ED 50 je koncentracia kedy polovica zvirat vykazuje reakciu – konvulzie arytme, uhyn

32 Dávky ve farmakoterapii
Dosis therapeutica = terapeutická dávka -pro dosi (singula) - pro die Dosis maxima = maximální dávka - pro dosi (singula) Dosis curativa – léčebná dávka (kumulativní)

33 Informace o dávkách SPC = Souhrnné informace o LP
(Summary of Product Characteristics‏) dostupné v rámci: AISLP -Automatizovaný Informační Systém LP Databáze SÚKLu (Státní ústav pro kontrolu léčiv) Příbalové informace Český Lékopis Tabulka pro dospělé pro děti

34 Kombinace léčiv Účinek se S y n e r g i z m u s
Sumace: obě léčiva mají stejný (podobný) účinek a při kombinovaném podávání je výsledný účinek součtem účinků, které by léčiva měla při podávání v monoterapii jednostranná : analgetika anodyna + narkotika Potenciace jednostranná : Ca2+ + digoxin oboustranná : digoxin + thiazidová diuretika (hypokalemie zvyšuje proarytmogenní úč. digoxinu)

35 Kombinace léčiv A n t a g o n i z m u s Účinek se
farmakologický - na úrovni Rc (ACH + atropin; +tubokurarin) fyziologický- na roznych Rc (ACH + adrenalin, inzulin + GK) chemický – vznik komplexu (heparin + protamin sulfát) (kovy + dimerkaprol, EDTA)

36 Opakované podávaní léčiva
Zesílení účinku Zeslabení a účinku Léková závislost – toxikománie psychotropní látky

37 Zesílení účinku KUMULACE (hromadění)
k. humorální - dávka byla podána dříve, nežli se předchozí d. stačila eliminovat (hlavně při postižení funkce eliminujících orgánů): analgetika, sedativa k. funkční - léčivo eliminováno, hromadí se změna funkce: poškození VIII. nervu vlivem aminoglykozidových antibiotik, furosemidu

38 Zeslabení účinku Tolerance - vyžaduje zvyšování dávek k dosažení stejné síly účinku na účinek na toxicitu Mechanizmus - farmakokinetický (indukce metabolizmu) - farmakodynamický (up/down-regulace receptorů) Tachyfylaxe (podávání v krátkých intervalech, látka není dosud eliminována) např. amfetamin, efedrin, nitráty – ucinek pres uvolnovani transmiteru Up regulace typicka pro beta lytika, Rychle sa rozvijajuci stav znizovania citlivosti na LČ

39 Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu na TK)
E = podání efedrinu

40 Rozdělení faktorů Faktory se vztahem k organizmu: Věk Pohlaví
Hmotnost a tělesná konstituce Cirkadiální rytmy Patologický stav organizmu Genotyp/fenotyp

41 Věk Podávaní LP dětem starým lidem

42 přibližná dávka pro děti =
Podávání LP dětem přibližná dávka pro děti = povrch těla (m2) x dávka pro dosp. 1,73 (m2) Je to noérmovana plocha dospeleho člověka Povrch tela deti zistime v nomograme

43 dítě není miniatura dospělého
Podávání LP dětem dítě není miniatura dospělého zvláštnosti FD zvláštnosti FK Při detoch nezalezi len od povrchu tela při urcovani davky ale od veku, pretoze postupne vyzravaju eliminacne cesty

44 Zvláštnosti FK léčiv u dítěte
Zejména u novorozenců (především nedonošených): relativně větší objem extracelulární tekutiny nižší vazba na bílkoviny plazmy nedokončený vývoj hematoencefalické bariéry (vyšší propustnost) nezralost enzymatických systémů katalyzujících biotransformaci - př. cytochrom P450 (50-70% hodnot dospělého jedince) nezralost ledvinných funkcí (glomerulární filtrace)

45 Vývojové změny v celkové, extracelulární a intracelulární vodě

46 Rozdíly fyziologických charakteristik mezi novorozenci a dospělými osobami

47 Novorozenci Distribuční objem vztažený na kg hmotnosti je pro hydrofilní léčiva vyšší (pro lipofilní naopak) Renální clearence léků závislá na GFR je snížená (rychle se zvyšuje během prvních 2 týdnů, postupný nárůst se zastavuje po 6 měsících) Závislost rychlosti GFR na postnatálním věku

48 Postnatální vývojové změny vybraných jaterních a renálních funkcí
př.: nedostatečně vyvinutý glukuronidázový konjugační systém v játrech → nedostatečná biodegradace chloramfenikolu (Gray syndrom) → šedavé zbarvení kůže, hypotenze

49 Zvláštnosti farmakodynamiky léčiv u dítěte
Antihistaminika u dospělého sedace (ospalost, únava) u dítěte až excitace (křeče) stimulací CNS - dimetinden (H1-antihistaminikum)

50 Podávání LP starým lidem
60 – 74 vyšší věk 75 – 89 vlastní stáří > 90 dlouhověkost fyziologické změny Multimorbidita (současný výskyt více chorob) polypragmazie (podávání mnoha léků současně, roste riziko lék. interakcí) vyšší incidence a závažnost NÚ

51 Změny FK procesů ve stáří
diazepam warfarin fenytoin teofylin digoxin AMG Lithium

52 Změny FK léčiv ve stáří absorpce (pasivní difuze slabě kyselých látek díky hypoaciditě, klesá aktivní transport) vazba na plazmatické bílkoviny eliminace: pokles průtoku krve ledvinami a GFR, průtoku játry a aktivity oxidoredukčních enzymů => prodlužování t1/2 (např. digoxinu, aminoglykozidových atb)

53 Srovnání hodnot farmakokinetických parametrů některých léčiv u mladých a starých osob

54 Změny FD ve stáří Velmi variabilní Hypoxie tkání
Poruchy regulačních mechanizmů Změna citlivosti cílových struktur = hyperergní a paradoxní reakce

55 Změny FD ve stáří Příklady: ATB aminoglykozidy:
nižší dávky při poklesu GF (korekce podle CL CR) Antihypertenziva: ortostatická hypotenze, psychické změny (zmatenost) Antikoagulancia: krvácení z GIT (pokles absorpce vitaminu K a nižší syntéza protrombinu) NSAID: v 25% meléna nebo hematemeze Látky anticholinergní: vyšší toxicita, deprese, zmatenost, snížení kognitivních funkcí (klesající množství mediátoru na synapsích v CNS) NSAID - zniz syntezy prostagnlandinov vratane protektivnych

56 Pohlaví Ženy bývají citlivější na účinky některých léčiv např. pro nižší hmotnost, ale i nižší CL (olanzapin) Zvláštnosti jsou dány obdobím: menstruace těhotenství laktace menopauzy Olanzapin – antipsychotikum

57 Těhotenství zpomalená žaludeční a střevní motilita
zvýšený objem plazmy, tělesná voda zvýšena až o 8 litrů hypoalbuminémie, obsazení plazm. proteinů hormony zvýšený průtok ledvinami a vzestup GFR ovlivnění mikrosomálních enzymů (stimulace progesteronem, kompetetivní inhibice progesteronem a estradiolem)

58 Perinatální období Léčba bolesti v perinatálním období: Důležité znát údaje o přestupe placentou Lipofilné > hydrofilné (sufentanil, fentanyl vs. Morfin, hydromorfón) Změny pH (respiračná alkalóza při por.hyperventilaci; přestup kyselin a báz) Vazba na proteiny (preeklampsia, eklampsia – hypoproteinemie) Do 600 Da přestup placentou, nad 1000 Da nepřestupují Zralost placenty – 2.trimestr najmenší FARMAKOTERAPIE: Paracetamol, Metamizol (Novalgin; riziko silné anafylaktické r., ), NSAID – III.trimiester KI, opioidy(vhodne na kratkodobé užití, 5-7 dnů), koanalgetika, antimigrenika

59 Laktace Léčba bolesti v období laktace: Negativní vplyv farmak na tvorbu mléka a NÚ na kojence Kolostrum: převaha proteínů, pH 7,4, snadný přestup l. kyselé povahy Mléko: převaha lipidů, pH 7,0; snadný přestup l. bázických a liposolubilních (opioidy) Míru přechodu udává pomer M/P (milk-plasma ratio) FARMAKOTERAPIE: látky s krátkym t1/2, obecne 3 hodiny po podání farmaka nedojit Analgetika – antipyretika, NSA – paracetamol a ibuprofen sú bezpečné Opioidy – single dosis sú vylučovány do MM málo, opakované podání – kumulace vysadit kojení, nejvíc riziková skupina do 4 týdnů) Adjuvantné léčiva Metamizol počas laktace je KI

60 Teratogenita – léčiva v těhotenství
poškození embrya nebo fétu vlivem xenobiotik léčiva asi 1 % malformací Placentární bariéra vyšší prostupnost než HEB ne pro látky s molekulou > 1000 Da prostupují zejména nepolární – pasivní difuze hlavní ale i polární látky vliv transportérů a CYP450

61 Teratogenita – léčiva v těhotenství
rozhodující jsou: gestační věk věk a organizmus matky (gametogeneze) vlastnosti léčiva Léčiva mohou také interferovat s gametogenezí vývoj rodičovských pohlavních buněk léčiva s mutagenním úč. sterilita nebo úmrtí nového pro rozsáhlé malformace

62 Gestační věk Fertilizace a implantace ( < 17 dnů)
fertilizace a implantace (blastogenese) organogeneze/fáze embrya fáze fétu porod Fertilizace a implantace ( < 17 dnů) Buňky identické nediferencované léčivo buď zničí všechny (potrat) nebo poškodí část a zbylé je nahradí plod bez poškození pokračuje ve vývoji bez poškození

63

64 Gestační věk Organogeneze – (embryonic stage) - 17 -57 dnů
Kritické období pro teratogenezi – vyvíjejí se hlavní orgány fetu Teratogeny podmiňují těžké malformace jsou kompatibilní s prenatálním životem embrya a jsou patrny postnatálně CNS, srdce, skelet Teratogeny narušující organogenezi lze zařadit do několika skupin Jisté, suspektní a potenciální hydantoin syndrome

65 Teratogenita – léčiva v těhotenství
Teratogeny: jisté (u lidí) Thalidomid (phocomelia), cytostatika-antimetabolity, lithium (srdce), warfarin (chondrodysplasia punctata), sexuální hormony (srdce i další orgány), vitamin A, D suspektní důkazy nejednoznačné – vliv samotného onemocnění: antiepileptika (fenytoin, karbamazepin- kraniofacialní defekty) potenciální teratogeny důkazy u zvířat, u lidí schází Chinolony, metronidazol, sulfonamidy – trimethoprim, prednizolon (rozštěpy patra), salicyláty, chinin, antituberkulotika, kofein thalidomide

66 Gestační věk Stadium fétu Porod funkční maturace jednotlivých systémů
nehrozí nebezpečí hrubých anatomických malformací, Porucha růstu a funkčního vývoje plodu ACEI (prenatální i postnatální renální dysfunkce - oligohydramnion), tetracyklinová antibiotika (inhibují růst kostí, inkorporace do kostí a zubů – poškození skloviny, pruhované zbarvení), opioidy a kokain (při pravidelném užívání závislost fétu – abstinenční sy po porodu, warfarin (intracerebralní krvácení), aminoglykozidy (poškození VIII hlavového nervu) Porod Zvýšená citlivost plodu na léčiva podávaná těsně před a během porodu. Petidin analgetikum – může způsobit apneu, warfarin predisponuje k intracerebrálnímu krvácení – vitamin K.

67 FDA pregnancy categories
A: Adequate and well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities. B: Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus; however, there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women, or animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus. C: Animal studies have shown an adverse effect, and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women, or no animal studies have been conducted, and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. D: Adequate well-controlled or observational studies in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk. X (Confirmed): Adequate well-controlled or observational studies in animals or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities. The use of the product is contraindicated in women who are or who may become pregnant. FDA – US Food and Drug Administration

68 Hmotnost a tělesná konstituce
V mnoha případech se dávkování léků řídí hmotností nemocného (doporučena je dávka na 1 kg tělesné hmotnosti event. s přihlédnutím k věku) dávkový režim: dávka za časový interval dávka: mg/kg, mg/kg/věk, mg/m2 Často není určeno, jak postupovat u podvyživených nebo naopak obézních nemocných. Je jasné, že tyto stavy jsou spojeny se změnami „složení těla“ ve smyslu množství tělesné vody, tuku a svalů.

69 Vliv hmotnosti tělesné konstituce
„muskulární typ“ potřebuje větší dávky látek ovlivňujících nervosvalovou ploténku nebo vážících se na sval „obézní typ“ potřebuje vyšší dávku látek vážících se na tuk

70 Cirkadiální rytmy Předmětem studia chronofarmakologie a chronoterapie
Biorytmy v tělesných funkcích v závislosti na denní, sezónní nebo roční době podstata = diurnální rytmus uvolňování hormonů a aktivity určitých enzymů Příklad: incidence astmatických atak je nejvyšší v časných ranních hodinách, kdy je nízký tonus sympatiku a nízká hladina endogenních glukokortikoidů

71 Cirkadiální rytmus sekrece kortizolu

72 Patologický stav organizmu
Vliv postižení ledvin, jater a štítné žlázy na farmakokinetiku Vliv patologického stavu na farmakodynamiku léčiv

73 Snížená funkce ledvin Nejčastějsí důvod pro úpravu dávkování léků
Míra postižení dobře koleruje s GFR Vodítko k úpravě dávky LČ Pro větš. léčiv úprava dávky spočívá v prodloužení intervalu (AMG, vankomycin) U léčiv s velmi dlouhým t1/2 se podá nižší dávka a interval se zachová (digoxin)

74 Vliv onemocnění jater Nutný empirický přístup
není žádný korelační vztah mezi poškozenou funkcí jater a eliminací daného LČ (jako u ledvin) Testy na funkci jater (ALT, AST, albumin, faktory srážení krve) nejsou dobrým vodítkem pro dávkování léků LČ eleminující se převážně játry (>60-70 %) budou mít porušenou eliminaci z organismu

75 U osob s jaterními chorobami upřednostnit léčiva
eliminovaná převážně renálně (nebo ta jejichž kinetika není jaterní nedostatečností porušena) např. Atenolol (beta blokator) účinná přímo – bez aktivace jaterní biotransformací (lisinopril x enalapril) S nízkým first-pass efektem riziko zvýšení biologické dostupnosti (např. metoprolol)

76 U osob s jaterními chorobami
Redukovat dávky u pokročilých jaterní chorob: diazepam, paracetamol, fenobarbital, fenytoin, kys. valproová, mesokain, morfin, teofylin, blokátory kalciových kanálů Podávat opatrně – řídit se dosaženým účinkem: antidiabetika, diuretika, antikoagulancia, antihypertenziva Monitorování hladin je vhodné – LČ s nízkým TI: u antiepileptik, teofylinu, cytostatika

77 Hodnota jaterní clearance vs. tíže jaterního onemocnění

78 Další patologické stavy
Srdeční selhání → centralizace oběhu možné zpomalení i snížení absorpce po p.o. možné zvýšení biol. dostupnosti látek s výrazným FPE zpomalená absorpce po i.m. podání Poruchy GIT → malabsorpce, žaludeční vředy a stavy navozující nauzeu, zvracení Poruchy štítné žlázy → hyperfunkce zvyšuje intenzitu metabolizmu např. hypertyreóza může zesílit účinek warfarinu Horečka → ↑ SV a GF (urychlení elim. Gentamicinu) Edémy → ↑ Vd (gentamicin) Obezita

79 interindividuální variabilita – polymorfizmus
Genetické faktory Odpověď na lék je mezi jednotlivci kvantitativně i kvalitativně různorodá interindividuální variabilita – polymorfizmus Genetické faktory ovlivňují FD i FK Farmakogenetika je obor, který je zaměřen na studium geneticky podmíněné variability v odpovědi organizmu na léčivo

80 Genetické faktory Genetický polymorfizmus
existence několika (přinejmenším dvou) alel pro daný gen, z nichž nejméně častá má populační frekvenci alespoň 1% enzymů metabolizujících LČ transportérů pro LČ v populaci několik odlišných fenotypů - metabolizátorů pomalý, střední, rychlý event. ultrarychlý metabolizátor frekvence výskytu > 1 % jsou způsobeny mutací jednoho genu (monogenní závislost)

81 Testy genetických polymorfismů
nejsou v praxi běžně prováděny velmi vysoká cena (> $1000/test) např. polymorfismus CYP P450

82 Monogenní mutace x polygenně podmíněná

83 Příklady farmakogenetická variability
Polymorfizmus N-acetyltransferázy inaktivace léků v játrech: pomalí x rychlí aktivátoři isoniazid, prokainamid, hydralazin periferní neuropatie (prevence – pyridoxin)‏ Polymorfizmus thiopurin S-methyl-transferázy podíl na metabolizmu azathioprinu k dispozici komerčně vyráběný genetický test pro stanovení výše aktivity, prevence vážných nežádoucích účinků

84 Příklady farmakogenetická variability
Deficience glukózo-6-fosfatázy (favismus)‏ hemolytický sy po podání analgetik, sulfonamidů, antimalarik, chininu, vit. K země s endemickou malárií Atypická pseudocholinesteráza přecitlivělost na suxametonium, protrahovaná myorelaxace Deficience glutathion-reduktázy spojení s glukózo-6-fosfatázou, hemolyt. anémie po podání fenylbutazonu a léků jako při favismu

85 Příklady polymorfizmů v genech pro CYP P450
CYP2D6 a antidepresiva (zvláště klasická): výrazné farmakokinetické rozdíly, obtížně titrovatelná dávka pro pomalejší rozvoj účinku, dlouhodobá farmakoterapie CYP2C9 a perorální antidiabetika – deriváty sulfonylmočoviny (např. glimepirid, glipizid a tolbutamid) U heterozygotů CYP2C9*1/*3 je celková clearance 50% a homozygotů CYP2C9*3/*3 20% ve srovnání s wt CYP2C9 a antikoagulancia – (warfarin) U heterozygotů CYP2C9*1/*3 je celková clearance 70% a u homozygotů CYP2C9*3/*3 40% ve srovnání s wt

86 Faktory ovlivňující interindividuální variabilitu farmakokinetiky
Klinickým farmakologům nezbývá než integrovat a kriticky posuzovat poznatky preklinických a klinických studií a při posuzování zdrojů a významu interindividuální variability ve farmakokinetice využívat metody farmakogenetiky a terapeutické monitorování léčiv.