Degenerativní Onemocnění Nervového Systému

Prezentace na téma: "Degenerativní Onemocnění Nervového Systému"— Transkript prezentace:

1 Degenerativní Onemocnění Nervového Systému
as. MUDr.Rudolf Černý CSc Neurologická klinika dosp.

2 Obávaná kapitola - stovky chorobných stavů
Modelová onemocnění - experimenty přírody Význam : klasická histopatologie NS = první vědecká klasifikace od 19. stol molekulární biologie NS 2. polovina 20. stol molekulární genetika NS – 90. léta = nové diagnostické i léčebné možnosti

3 obecná charakteristika ND chorob mechanismy poškození neuronů
klasifikace přehled ND chorob dle anatomie kortex bazální ganglia kmen mozeček mícha motorické neurony sval

4 Charakteristika „Neznámá“ etiologie – vylučovací kritérium
Průběh plíživý, trvale progresivní – časové kritérium Výskyt hereditární x sporadický – epidemiologické kritérium Systémové postižení NS – semiologické kritérium Patologická charakteristika atrofie neuronů - obecný rys reaktivní zmnožení glie - obecný rys tělíska, inkluze - specifický rys

5 Atrofie neuronu Apoptóza Nekróza
kaskáda proteolytických enzymů vedoucí ke kondenzaci a destrukci jádra i cytoplasmy programovaná buněčná smrt, apoptotická tělíska zánik buněk je pomalý, nevyvolává zánět Nekróza masivní poškození buňky porušení strukturální integrity uvolnění součástí buňky do mezibuněčného prostoru aktivace imunitního systému, lokální zánět

6 Mechanismy smrti neuronu
Ca overloading (aktivace destrukčních enzymů, destrukce buněčné membrány) Excitotoxicita (stimulace glutamátových receptorů NMDA, nestabilita membrány, otvírání Ca kanálů, tvorba peroxidů) Kyslíkové radikály (OH, O3, feryl-hemový = oxidace fosfolipidů membrány) Ochranné enzymy - SOD, kataláza, glutathion-peroxydasa Lapače radikálů - Vitamin E, C

7 Ca přetížení stálý influx Ca je kontrolován Ca pumpou
značné intracelulární zásoby Ca  ATP =  Ca (až 1000x) z extra i intrakran.zdrojů Ca = 2. posel  Ca =  aktivita proteináz = narušení metabolismu a cytoskeletonu  Ca =  aktivita fosfolipáz : štěpení fosfolipidů membrány = kaskáda kys. arachidonové , kyslíkový stres a destrukce membrán

8 Volné kyslíkové radikály
mají reaktivní nepárový elektron, jeho tvorba je řetězovou reakcí NO, OH*, O-, nitric peroxid ochranné enzymy : SOD, kataláza, peroxidáza zametače : -tokoferol, kys. askorbová, glutathion (redukují se příjme e-) vznik = dodávka O2 je větší než spotřeba – luxusní perfúze selektivní nekrózy v CA1, striatu, 3,5,6 vrstva kortexu, Purkyňovy buňky) ischémie = rozpad glycerofosfolipidů na FFA, kys.arachidonovou a diglyceridy (lipázy)

9 Volné kyslíkové radikály II
norma = kys. arachidonová 0, FFA do 17 umol/g ischémie = 10-20x více, ale fosfolipidů membrány 5-10% destrukce během 30 minut pokles fluidity membrány pokles funkce membránových enzymů  FFA : uncoupling oxidativní fosforylace blok elektronového transportu v mitochondrii

10 Excitotoxický stres glutamát, aspartát (kainát)  NMDA receptor  EPSP  Ca++,  výbojové aktivity vyčerpání energetických reserv = radikálový stres CA1 buňky antagonisté receptorů EA mají vliv opačný = léčba ?

11 Inkluze - proteinové agregáty - tělíska
Tvorba proteinových agregátů = obecný mechanismus reakce neuronu na stres Složení = složky cytoskeletonu + stresové proteiny Cytoskeleton : Mikrofilamenta 5 nm = actin Intermediární filamenta 10 nm = neurofilament (neuron), GFAP (glie) Mikrotubuly 22 nm = tubulin, tau protein, MAP Stresové proteiny : Ubiquitin Krystalin HSP (heat shock proteins)

12 Inkluze - proteinové agregáty - tělíska

13 Genetické mechanismy Mutace genu Trinukleotidové choroby
produkce abnormního proteinu = tesaurace neodbouratelného zbytku, neregulovatelný kanál, indukce apoptózy Trinukleotidové choroby abnormálně dlouhý LTR genu = abnormální protein GAC = glutaminový zbytek 9 chorob (Huntington, SCA , myotonická dystrofie, dentato-rubro-pallido-luysiánská atrofie) GAA = Friedreichova nemoc Channelopathies abnormní konformace proteinu iontového kanálu díky mutaci = periodické paralýzy, myotonie

14 Klasifikace Podle různých hledisek : Klinická klasifikace :
patologická anatomie klinika postižený systém molekulárně genetická Klinická klasifikace : variabilní projevy překrývání symptomatiky klinická manifestace = mnoho možných mutací méně často stejná mutace má různé klinické projevy

15 Molekulárně genetická klasifikace
Tauopatie = chr.17, mikrotubuly, NFT, Pickova nemoc, PSP, CBGD Alfa-synukleinopatie = LewyBodyD, M.Parkinson, MSA Polyglutaminopatie = CAG triplet, M.Huntington,M. Friedreich, SCA, DRPL degen Prionopatie = PrSc, JCD,nvJCD Konexinopatie (gap junctions) = C32- X varianta CMT, hypakuze, katarakta

16 Organelopatie-onemocnění cytoplasmy
peroxisomální onemocnění adrenoleukodystrofie, M. Refsum lysosomální sfingolipidozy, mukopolysacharidozy mitochondriální maternální přenos, MERFF, MELAS, LHON

17

18 Kortikální atrofie = demence
Alzheimerova nemoc Pickova nemoc = Frontotemporální kortikální atrofie Fokální kortikální atrofie - progresivní afázie Demence s chybějícím histopatologickým nálezem

19 CORTEX

20 M.Alzheimer NeuroFibrillaryTangles – agregáty tau proteinu
Senilní plaky – extracellulární akumulace -amyloidu Snížená aktivita cholinergní transmise v kortexu (n. basalis Meynerti) -amyloid = Ca přetížení = apoptoza neuronu mutace genu - APP, presenilin 1, presenilin 2 4 apolipoprotein E = riziko Postižení sekundárních kortikálních oblastí = kortikální typ demence (afázie, apraxie, alexie, poruchy paměti) Progrese několik let do komatu

21 Neurofibrilární změny neuronů (argyrofilní substance)

22 Histologie : senilní plaky a fibrilární klubka

23 Senilní plaka

24 Distribuce změn u M. Alzheimer

25 Atrofie mozku

26 Atrofie mozku

27 PET scan

28 Pickova nemoc (Pickův komplex, FTD)
Vzácnější Lokální atrofie kortexu, demence frontálního typu Porucha řeči Pickova tělíska, balónovité změny neuronů

29 Balónovitá buňka u M. Pick

30 Fokální atrofie mozku

31 Pickova nemoc

32 Demence + syndrom Kortikální + další atrofie :
Pickova nemoc + motor neuron disease Kortikobasální ganglionická degenerace

33 Choroba Lewyho tělísek
Degenerace kortexu a BG, míšních autonomních jader Přítomnost Lewyho tělísek v kortexu Klinicky – fluktuující poruchy : demence zrakové halucinace parkinsonismus (L-DOPA neúčinná) autonomní poruchy - ortostatická hypotenze intolerance neuroleptik

34 KORTIKOBASÁLNÍ GANGLIONICKÁ DEGENERACE
Pickova tělíska, achromatické inkluze Kortex, talamus, n. ruber, sbst. nigra Asymetrická porucha chůze, parkinsonismus, rigidita, myoklonus, „alien hand syndrome“ Afázie V pozdní fázi demence

35 Alien hand syndrome

36 Expy onemocnění (bazální ganglia)
Hypertonicko-hypokinetická skupina (dopamin -) Parkinsonova nemoc Hyperkineticko-hypotonická skupina (dopamin +) Huntingtonova chorea maior dyskinetické a dystonické syndromy

37 M.Parkinson Atrofie sbst. nigra + Lewyho tělíska
Pokles dopaminu ve striatu, relat. převaha acetylcholinu Trias rigidita, hypokineza, statický tremor Léčba : substituce L-DOPA + inhibitor periferní dekarboxylasy dopaminergní agonisté centrální anticholinergika operace - destrukce subtalamické - transplantace fetální tkáně

38 M. Huntington Atrofie n. caudatus
gen pro huntingtin = trinukleotidová sekvence CAG nad 37, chromosom 4 hunting. zbytky => agregáty => jádro = toxicita Demence + chorea + paranoidní psychoza Léčba jen symptomatická = antidopaminergní (haloperidol)

39 Nemoc motorického neuronu
Centrální a spinální motoneuron : Amyotrofická laterální skleroza 65% Familiární ALS 10% Bulbární paralýza 25 % Spinální motoneuron Spinální svalová atrofie Werdnig Hoffmanova nemoc Centrální motoneuron primární laterální skleroza - vzácná

40 Amyotrofická laterální skleróza
smíšená para- kvadruparéza ušetření okohybných svalů EMG nález trvalá progrese smrt do 5 let – respirační insuficience dif Dx cervikální myelopatie myastenie polyneuropatie Léčba riluzol symptomatická rehabil a paliativní léčba centrální známky spastické jevy hypereflexie periferní známky atrofie fascikulace areflexie chybí porucha čití normální intelekt 6-7 decenium více muži incidence 6/

41 HSP Velmi variabilní věk počátku i klinický průběh
SP4 - nejčastější HSP, čistá forma, ADHSP Chromozom 2, bílkovina spastin SPG2 = XHSP PLP mutace = forma Pelizaus-Merzbacherovy choroby SPG17 = ADHSP svalové atrofie, protein seipin, koalelická s HMN V SPG11 = ARHSP CRASH sy, komplikovaná forma s atrofií c.callosum, neuropatií, demencí

42 Kmenové Degenerace Progresivní supranukleární obrna - Steele Richardson Olszewski Mnohotná systémová atrofie Olivopontocerebellární atrofie Nigrostriatická atrofie Dysautonomie Spinocerebellární ataxie Autosomálně dominantní Autosomálně recesivní

43

44 Progresivní supranukleární obrna - PSP
Tauopatie, chromozom 17, postižení mesencefala a BG MRI – Mickey mouse brain – atrofie tectum mesencefali Rychle progredující, počátek 6-7 decenium Paréza vertikálního pohledu, ptoza = záklon hlavy Hypomimie Parkinsonismus nereagující na léčbu LDOPA Demence

45 MSA Variabilní projevy, progredující onemocnění, postižení kmene a BG, není demence 5-7 decenium. Sporadický výskyt Denervace zevního sfinkteru Myoklonie Olivopontocerebellární atrofie Zániková léze mozečku Nigrostriatická atrofie Klasický obraz M.Parkinson bez reakce na léčbu s rychlou progresí Dysautonomie Maligní ortostatická hypotenze, ztráta pocení, retence močová, Shy-Drager sy Časté kombinace příznaků výše uvedených

46 Spinocerebellární ataxie
Kombinace mozečkových a míšních symptomů Klinické dělení: Autosomálně dominantní – 4 typy, obvykle v dospělosti Autosomálně recesivní Více typů, obvykle manifestace v dětství – M. Friedreich (míšní, mozečkové a systémové postižení skeletu a kardiomyopatie) Geneticky – více než 20 SCA označováno čísly Typické trinukleotidové choroby

47 MÍCHA Hereditární spastická paraplegie Erb-Strümpel-Lorrain
Více než 20 genů = SPG (spastic paraplegia) Čistá = paraplegie, zvýšené reflexy, spastické jevy, klonus, neurogenní měchýř Bez poruchy čití! Komplikovaná = retinopatie, demence, neuropatie, mozečkový syndrom, systémové projevy Oba typy mohou být dědičné D, R nebo X: ADHSP, ARHSP, XHSP

48

49 Svalové dystrofie mutace dystrofinu:
Duchennova choroba - maligní, D. chybí Beckerova choroba – benigní, D. dysfunkční, často vznik po 20 roce obě jsou vázané na X chromosom Mitochondriální myopatie mutace genu mitochondrií od matky = defekt energetického metabolismu buňky Progresivní zevní oftalmoplegie, kardiomyopatie = Kerns Sayre syndrom MERFF, MELAS

50 Myopatický syndrom

51 „Dystrophin associated protein complex“ svalové membrány
3 subkomplexy: cytoplasmatický dystroglycanový sarcoglycanový

52 Progresivní svalové dystrofie-sarkolemma
dystrofinopatie-, M. Duchenne, Becker, izolované myopatie sarkoglykanopatie-, proximální pletencové myodystrofie merosinopatie-kongenitální svalové dystrofie calpain, telethonin, dysferlin, laminin, titin, kolagen VI

53 Svalové dystrofie - Muscle Dystrophies (MD)
Duchenne MD (sex linked) Becker MD (sex linked) Duchenne-like autosomal Limb Girdle Muscle Dystrophy (LGMD1 - dominantní a LGMD2 - recesivní) Emery-Dreifuss MD - X linked Emery-Dreifuss MD - autosomal Congenital Muscle Dystrophy Muscle dystrophy s Epidermolysis bullosa Facio-Scapulo-Humeral Dystrophy

54 Geny a Proteiny I Disease protein locus Duchenne dystrophin Xp21.2
Becker dystrophin Xp21.2 Duchenne-like autosomal aSarcoglycan17q12 Emery Dreifuss X linked emerin Xq28 Emery Dreifuss autosomal laminA 1q21.2 Congenital Muscle Dystrophy laminin 6q22 Dystrophy+Epidermolysis plectin 8q24

55 Geny a proteiny II Disease protein locus LGMD1A myotilin 5q31
LGMD1B lamin A/C 1q11-21 LGMD1C caveolin3 3p25 LGMD1D ?? 7q LGMD2A calpain3 15q15-21 LGMD2B dysferlin 2p13 LGMD2C gsarcoglycan 13q12 LGMD2D ?? ?? LGMD2E bsarcoglycan 4q12 LGMD2F dsarcoglycan 5q33 LGMD2G telethonin 17q12 LGMD2H ?? 9q31-34

56 Histologický nález u MD : A norma B Becker C Duchenne

57 Internetové zdroje Entrez OMIM – online Mendelian Inheritance in Man
WUSTL mitochondrie

58 Děkuji za pozornost