Poruchy krevního srážení 2. 6. 2004

Primární a sekundární hemostáza

inhibitory receptorů pro glykoproteiny IIb/IIa                                                                                                                                                                                                                                                                                  Role glykoproteinů IIb/IIa v destičkové agregaci a inhibice destičkové agregace inhibitory receptorů pro glykoproteiny IIb/IIa New England Journal of Medicine 332: 1554, with permission.

                                                                                                                                                                                                                    Koagulační kaskáda

Přirozené antikoagulační systémy                                                                                                                                                                                                                                                                                 

                                                                                                                                                                                                                                                                                 Fibrinolýza

                                                                                                                                                                                                                                        Fibrinolýza

Hemostáza fyziologicky Tělo se udržuje v podmínkách rovnováhy mezi koagulací a fibrinolýzou. Aktivace koagulační kaskády vede k tvorbě trombinu, který konvertuje fibrinogen na fibrin; stabilní fibrinová zátka je konečným produktem hemostázy. Fibrinolytický systém štěpí fibrinogen a fibrin. Při aktivaci tohoto sytému vzniká plasmin, který rozkládá fibrinové zátky. Při štěpení fibrinogenu a fibrinu vznikají FDP (produkty degradace fibrinu). Pro celou homeostázu je kritická přítomnost trombinu.

DIC DIC je hyperkoagulační stav, který se objevuje při mnohých stavech. Dochází k neadekvátní hyperstimulaci koagulace s následným rozvojem trombózy a hemoragie. Hyperkoagulace se objevuje v počátečních fázích rozvoje DIC: v mikrocirkulaci mnohých orgánů vznikají malé tromby. Aktivuje se fibrinolýzy, dochází k vyčerpání koagulačních faktorů, což vede k závažnému krvácení. Difuzní trombóza mikrocirkulace i větších cév vede k ischemii a poškození cílových orgánů.

DIC DIC akutní a chronický. Chronický DIC je definován jako stav intravaskulární koagulace s malými poruchami hemostázy. Vyskytuje se u pacientů s tumory a projevuje se jako lokalizované trombotické příhody (např. hluboké žilní trombózy). Akutní forma se považuje za extrémní stupeň intravaskulární koagulace s kompletním rozbitím všech fyziologických hemostatických vazeb. Vysoký stupeň mortality.

Kritickým mediátorem pro DIC je uvolnění transmembránového glykoproteinu zvaného tkáňový faktor („tissue factor, TF). TF je přítomen na povrchu mnoha buněk (endotheliální buňky, makrofágy, monocyty), ale normálně nejsou v kontaktu s celou cirkulací. Do kontaktu se dostávají v okamžiku poškození cévní stěny. Uvolňuje se po vystavení cévní stěny cytokinům (tumor necrosis factor) a endotoxinu. To hraje velkou roli při rozvoji DIC u septických stavů. TF se váže as koagulačními faktory, což vede k aktivaci obou cest koagulační kaskády.

DIC Nadbytek cirkulujícího trombinu vede k aktivaci fybrinolýzy, což má za následek tvorbu FDP s mocnými antikoagulačními vlastnostmi, což dále podporuje rozvoj hemoragie. Plasmin v nadbytku aktivuje také komplementový a kininové systémy. Tato aktivace vede ke klinickým symptomům jako šok, hypotenze a projevy zvýšené cévní permeability.

DIC Vyšší spotřeba se týká také přirozených antikoagulačních faktorů, což dále podporuje tendenci ke krevnímu srážení. Spotřeba srážecích faktorů vede nakonec ke krvácení.

Hypokoagulační stavy Vrozené Získané

Nedostatek vitaminu K Nedostatek ve stravě Neadekvátní syntéza střevními bakteriemi Abnormální absorpce z tenkého střeva Léky (antivitaminy K-coumadin)

Klinický obraz Krvácení u Hospitalizovaných pacientů s parenterální výživou a antibiotiky Novorozenci, zvláště nezralí, s nedostatečnou funkcí jater Abnormality absorbce tuků Deficity žlučových kyselin

von Willebrandův faktor Jeho funkce jsou kritickým iniciálním mostem mezi destičkovým kontaktem a poškozenou cévní stěnou. VWF je nosič pro faktor VIII. Abnormality vWF vedou k nemoci von Willebranda, která je nečastější vrozenou poruchou spojenou s krvácením.

Faktor von Willebrandův - genetika U nejčastějšího typu 1 molekulární základ nejasný. U některých pacientů vede inaktivující mutace v vWf genu k poklesu plasmatických hladin vWf, což vede ke krvácení; u jiných tatáž změna nevede k signifikantnímu problému. Proto se předpokládá existence genů-modifikátorů. Ty zřejmě zodpovídají za širokou variaci v hladinách vWf u zdravé populace.

(a) Syntéza faktoru VIII. (b) Hemofilie A má defektní syntézu faktoru VIIIc. (c) von Willebrandova nemoc má redukovanou syntézu vWF

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) Nedostatek proteinu, který normálně parciálně štěpí vWf. Mutace v genu pro ADAMTS13 je přítomna téměř u všech pacientů s vrozenou formou TTP.

Defekty zodpovědné za vrozené hyperkoagulační stavy Rezistence na aktivovaný protein C (Faktor V Leiden) Deficit proteinu S Deficit proteinu C Deficit antitrombinu III Hyperhomocysteinémie Alela 20210A v 3´oblasti genu pro prothrombin Dysplasminogenemie Vysoké hladiny PAI Dysfibrinogenémie Zvýšený faktor VIII

Defekty zodpovědné za získané hyperkoagulační stavy Antifosfolipidový syndrom Hyperhomocysteinémie Dysproteinémie Heparinem-indukovaný hyperkoagulační stav Estrogeny hormonální antikoncepce hormone replacement therapy

Defekty odpovědné za hyperkoagulační stav- nekoagulační faktory Malignity Těhotenství Immobilizace Operační výkon Trauma

Genetická porucha faktoru V má za následek parahemofilii. Bodová mutace v genu pro faktor V, která zvyšuje funkci proteinu (faktor V Leiden) se vyskytuje u 2–7 = populace a je přítomen až u 50% stavů spojených s poruchami koagulace. 10 % lidí s tímto faktorem bude mít v průběhu života závažný koagulační stav ve srovnání s 90%, kteří zůstanou asymptomatičtí. Koagulační faktor V

Table 3. Charges for Hypercoagulability Tests* Disorder Gene Frequency Cause of Hypercoagulability APC resistance 3.6%-6.0% 10%-64% Protein S deficiency 0.5% 1.4%-7.5% Protein C deficiency 0.33% 1.4%-8.6% Antithrombin deficiency 0.1% 0.5%-4.9% Prothrombin 20210A 0.7%-6.0% 5.0%-7.1% * From Olds et al.[26] APC = Activated protein C. Data on prothrombin 20210A are approximated from multiple sources.[23,64-66] Table 3. Charges for Hypercoagulability Tests* Complete blood count, including platelet morphology 18.00 Prothrombin time, partial thromboplastin time 47.25 Tests for connective tissue 87.00 APC resistance determination (factor V Leiden) 175.00 Antigenic and activity of protein C and protein S 443.00 Antithrombin III antigen and activity 120.00 Tests for lupus anticoagulant 272.00 Heparin-induced antibody testing 148.00 Homocysteine levels 122.00 Methylenetetrahydrofolate reductase Prothrombin 20210A Total $1,782.25 * Data obtained from nationally recognized reference laboratory. APC = Activated protein C. Testing is often more expensive when ordered on hospitalized patients. Table 4. Factors Responsible for Altered Coagulation Values* Situation Antithrombin Protein C Protein S Pregnancy Decrease Increase Oral contraceptive use Acute deep venous thrombosis Disseminated intravascular coagulation Surgery Liver disease Inflammation None Heparin None/Increase Oral anticoagulants * Data from Adcock et al.[23] Malignancy can represent one or more of these factors, such as inflammation, liver disease, surgery, disseminated intravascular coagulation. References Bauer KA: Hypercoagulable states. Hematology: Basic Principles and Practice. Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, et al (eds). New York, Churchill Livingstone, 1995, pp 1781-1795 Allaart CF, Briet E: Familial venous thrombophilia. Haemostasis and Thrombosis. Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, et al (eds). London, Churchill Livingstone, 1994, p 1349 Svensson PJ, Dahlback B: Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994; 330:517-522 Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, et al: Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993; 342:1503-1506 Griffin JH, Evatt B, Wideman C, et al: Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood 1993; 82:1989-1993 Harris JM, Abramson N: Evaluation of recurrent thrombosis and hypercoagulability. Am Fam Physician 1997; 56:1591-1596,1601 Gandrille S, Greengard JS, Alhenc-Gelas M, et al: Incidence of activated protein C resistance caused by the ARG 506 GLN mutation in factor V in 113 unrelated symptomatic protein C-deficient patients. The French Network on the behalf of INSERM. Blood 1995; 86:219-224 Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al: Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64 Griffin JH, Heeb MJ, Kojima Y, et al: Activated protein C resistance: molecular mechanisms. Thromb Haemost 1995; 74:444-448 Zivelin A, Griffin JH, Xu X, et al: A single genetic origin for a common caucasian risk factor for venous thrombosis. Blood 1997; 89:397-402 Rees DC, Cox M, Clegg JB: World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346:1133-1134 Cox MJ, Rees DC, Martinson JJ, et al: Evidence for a single origin of factor V Leiden. Br J Haematol 1996; 92:1022-1025 Middeldorp S, Henkens CM, Koopman MM, et al: The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128:15-20 Hellgren M, Svensson PJ, Dahlback B: Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:210-213 Brenner B, Lanir N, Thaler I: HELLP syndrome associated with factor V R506Q mutation. Br J Haematol 1996; 92:999-1001 Cumming AM, Tait RC, Fildes S, et al: Diagnosis of APC Resistance during pregnancy. Br J Haematol 1996; 92:1026-1029 Cumming AM, Tait RC, Fildes S, et al: Development of resistance to activated protein C during pregnancy. Br J Haematol 1995; 90:725-727 Mathonnet F, de Mazancourt P, Bastenaire B, et al: Activated protein C sensitivity ratio in pregnant women at delivery. Br J Haematol 1996; 92:244-246 Olivieri O, Friso S, Manzato F, et al: Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contraceptives. Br J Haematol 1995; 91:465-470 Heinrich J, Budde T, Assmann G: Mutation in the factor V gene and the risk of myocardial infarction (Letter). N Engl J Med 1995; 333:881 Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, et al: Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995; 332:912-917 Koeleman BP, Reitsma PH, Allaart CF, et al: Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994; 84:1031-1035 Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, et al: A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88:3698-3703 Ames PR, Tommasino C, D'Andrea G, et al: Thrombophilic genotypes in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies -- prevalence and significance. Thromb Haemost 1998; 79:46-49 Kamphuisen PW, Lensen R, Houwing-Duistermaat JJ, et al: Heritability of elevated factor VIII antigen levels in factor V Leiden families with thrombophilia. Br J Haematol 2000; 109:519-522 Olds RJ, Fitches AC, Geary CP: The multigenic basis for venous thrombosis. Br J Haematol 2000; 109:508-511 Mandel H, Brenner B, Berant M, et al: Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden -- effect on thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:763-768 den Heijer M, Koster T, Blom HJ, et al: Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:759-762 Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, et al: Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68:1370-1373 Mahasandana C, Suvatte V, Marlar RA, et al: Neonatal purpura fulminans associated with homozygous protein S deficiency. Lancet 1990; 1:61-62 Marciniak E, Wilson HD, Marlar RA: Neonatal purpura fulminans: a genetic disorder related to the absence of protein C in blood. Blood 1985; 65:15-20 Marlar RA, Montgomery RR, Broekmans AW: Diagnosis and treatment of homozygous protein C deficiency. report of the Working Party on Homozygous Protein C Deficiency of the Subcommittee on Protein C and Protein S, International Committee on Thrombosis and Haemostatis. J Pediatr 1989; 114:528-534 Lane DA, Caso R: Antithrombin: structure, genomic organization, function and inherited deficiency. The Molecular Biology of Coagulation. Bailliere's Clinical Haematology. Tuddenham EGD (ed). London, Bailliere Tindall, 1989, p 961 Abildgaard U: Antithrombin and related inhibitors of coagulation. Recent Advances in Blood Coagulation. Poller L (ed). Edinburgh, Churchill Livingstone, 1981, p 146 Fermo I, Vigano D'Angelo S, Paroni R, et al: Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. Ann Intern Med 1995; 123:747-753 D'Angelo A, Selhub J: Homocysteine and thrombotic disease. Blood 1997; 90:1-11 Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K: Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27:517-527 Zivelin A, Rosenberg N, Faier S, et al: A single genetic origin for the common prothrombotic G20210A polymorphism in the prothrombin gene. Blood 1998; 92:1119-1124 Makris M, Preston FE, Beauchamp NJ, et al: Co-inheritance of the 20210A allele of the prothrombin gene increases the risk of thrombosis in subjects with familial thrombophilia. Thromb Haemost 1997; 78:1426-1429 Koster T, Blann AD, Briet E, et al: Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345:152-155 Nachman RL, Silverstein R: Hypercoagulable states. Ann Intern Med 1993; 119:819-827 Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, et al: High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343:457-462 Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al: Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995; 86:3685-3691 Lockshin MD: Answers to the antiphospholipid-antibody syndrome? (editorial; comment). N Engl J Med 1995; 332:1025-1027 Santoro SA: Antiphospholipid antibodies and thrombotic predisposition: underlying pathogenetic mechanisms (editorial; comment). Blood 1994; 83:2389-2391 Bick RL: The antiphospholipid-thrombosis syndromes. fact, fiction, confusion, and controversy (Editorial). Am J Clin Pathol 1993; 100:477-480 Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Johnston M, et al: Relationship of antiphospholipid antibodies to pregnancy loss in patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Blood 1992; 80:975-980 Galli M, Finazzi G, Barbui T: Annotation: thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 1996; 93:1-5 Lemmers NW, Gels ME, Sleijfer DT, et al: Complications of venous access ports in 132 patients with disseminated testicular cancer treated with polychemotherapy. J Clin Oncol 1996; 14:2916-2922 Eastridge BJ, Lefor AT: Complications of indwelling venous access devices in cancer patients. J Clin Oncol 1995; 13:233-238 Nowak-Gottl U, Wermes C, Junker R, et al: Prospective evaluation of the thrombotic risk in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and further prothrombotic risk factors. Blood 1999; 93:1595-1599 Boraks P, Seale J, Price J, et al: Prevention of central venous catheter associated thrombosis using minidose warfarin in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 1998; 101:483-486 Hutten BA, Prins MH, Gent M, et al: Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000; 18:3078-3083 Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, et al: The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 1997; 127:804-812 Argatroban approved for heparin-induced thrombocytopenia (News). Am J Health Syst Pharm 2000; 57:1650 Adcock DM, Fink L, Marlar RA: A laboratory approach to the evaluation of hereditary hypercoagulability. Am J Clin Pathol 1997; 108:434-449 Henkens CM, Bom VJ, Van der Schaaf W, et al: Plasma levels of protein S, protein C, and factor X: effects of sex, hormonal state and age. Thromb Haemost 1995; 74:1271-1275 Henkens CM, Bom VJ, Seinen AJ, et al: Sensitivity to activated protein C; influence of oral contraceptives and sex. Thromb Haemost 1995; 73:402-404 Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al: A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. the THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l'Embolie Pulmonaire. N Engl J Med 1997; 337:663-669 Epstein DJ, Bergum PW, Bajaj SP, et al: Radioimmunoassays for protein C and factor X. plasma antigen levels in abnormal hemostatic states. Am J Clin Pathol 1984; 82:573-581 De Stefano V, Mastrangelo S, Schwarz HP, et al: Replacement therapy with a purified protein C concentrate during initiation of oral anticoagulation in severe protein C congenital deficiency. Thromb Haemost 1993; 70:247-249 Gabriel DA: The use of antithrombin III in the treatment of disseminated intrasvascular coagulation. Semin Hematol 1994; 31:60-64 Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al: The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332:993-997 Hillarp A, Zoller B, Svensson PJ, et al: The 20210 A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78:990-992 Brown K, Luddington R, Williamson D, et al: Risk of venous thromboembolism associated with a G to A transition at position 20210 in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene. Br J Haematol 1997; 98:907-909 Cumming AM, Keeney S, Salden A, et al: The prothrombin gene G20210A variant: prevalence in a U.K. anticoagulant clinic population. Br J Haematol 1997; 98:353-355 Funding Information Supported by the Baptist Regional Cancer Institute Research Foundation. Reprint Address Reprint requests to Neil Abramson, MD, Baptist Regional Cancer Institute, Department of Education and Research, Jacksonville, FL 32207.

Rezistence na aktivovaný protein C Rezistence na APC je způsobena bodovou mutací v genu pro faktor V (Leidenská mutace).Záměna Arg 506 Glu vede k tvorbě faktoru V, který je rezistentní na proteolytickou destrukci aktivovaným proteinem C . Normální faktor V je štěpen v místě argininu v pozici 506, přičemž 70% destrukce se děje v místě argininu v poloze 306 a 30% na argininu 679. Protein S spolupracuje s proteinem C v pozici argininu 306; proto v přítomnosti faktoru V Leiden systém částečně funguje: naopak při současném výskytu deficitu proteinu S a faktoru V Leiden se protrombotický potenciál zvyšuje.

Hyperkoagulační stav indukovaný heparinem Na rozdíl od časté trombocytopenie asociované s heparinem je „heparinem indukovaný hyperkoagulační stav“ vzácný. Vytváčejí se IgG protilátky proti komplexům destičky-heparin, které se vážou na destičkové Fc receptory a na endoteliální buňky, kde způsobují trombotizaci cévy a následnou trombocytopenii. Tuto situaci může potencovat warfarin dalším poklesem proteinu C. Léčení (až purpura fulminans) - vysazení heparinu. Nízkomolekulární heparin (LMWH) je rizikový, protože má potenciálně zkříženou reaktivitu s protilátkami proti heparinu.