Antimykotika

Antimykotika Použití Mykotické infekce kožní a slizniční Systémové infekce – oslabení jedinci

Místa zásahu antimykotik houbová buňka Buněčná membrána a stěna 1,3-β-D-glukan 1,6-β-D-glukan fosfolipidová dvojvrstva buněčné membrány syntéza 1,3-β-D-glukanu Inhibice syntézy ergosterolu Inhibice syntézy b-glukanu Inhibice syntézy DNA/RNA

Místa zásahu inhibitorů syntézy ergosterolu D14-reduktáza, D8-D7-izomeráza C14 a-demetyláza skvalen epoxidáza

Antimykotika Antimykotika – rozdělení podle místa zásahu Stěna/membrána Inhibitory ergosterolu Azoly inhibitory lanosterol 14 alfa-demetylázy Imidazoly Triazoly Thiazoly Polyeny vazba ergosterolu Allylaminy inhybitory squalen monooxidázy terbinafin Echinokandiny inhibitory syntézy beta glukanu kaspofungin Intracelulárně Antimetabolity analogy pyrimidinu Inhibitory mitózy griseofulvin Ostatní Např. ciklopirox

Inhibitory syntézy ergosterolu Azoly systémová Triazoly: itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol lokální Imidazoly: ekonazol, ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, oxikonazol, tiokonazol, fentikonazol Polyenová Amfotericin B Nystatin, natamycin Allylaminy – Systémové i lokální – Terbinafin Morfoliny – Lokálni – Amorolfin

Ostatní Echinokandiny (inhibitory beta glukanu) Intracelulární Ostatní Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin Intracelulární Antimetabolity Flucytosin Inhibitory mitózy Griseofulvin Ostatní Lokální Ciklopiroxolamin

Azoly – systémové Inhibitory enzymů (P450) v konečné fázi syntézy fungálních lipidů – ergosterolu (přeměny lanosterolu na ergosterol) membrány hub = porušení buněčných membrán Reverzibilní inhibitor syntézy steroidních hormonů v nadlevinách

Mechanizmus účinku azolů buněčná membrána Syntéza ergosterolu kumulace toxického 14 a-metylsterolu toxický 14 a-metylsterol Inhibice C14 a-demetylázy

Azoly – systémové Indikace: Interakce: s CYP 3A4 Itrakonazol (Sporanox): kandidóza, aspergilóza, kryptokokóza, histoplazmóza Flukonazol (Diflucan, generika): kandidóza, kryptokokóza, kokcidioidomykózy Vorikonazol (Vfend): širokoslektré antymykotikum, kandidóza, aspergilóza Interakce: s CYP 3A4 Zvýšení efektu: warfarin, sulfonylurea PAD, cyklosporin A Snížení efektu: rifampicin Inhibice steroidogeneze

Závažné lékové interakce  KI Itrakonazol Astemizol, cisaprid, terfenadin… – maligní komorové arytmie, prodloužení QT Statiny – rhabdomyolýza Midazolam – intoxikace Digoxin –  hladin o 50% – intoxikace Flukonazol Vorikonazol NNRTI, PI, námel. alkaloidy, sirolimus –  hladin

Azoly – lokální Indikace dermatologika, gynekologika Econazol (Pevaril): vulvovaginální mykózy a balanitidy (dermatofyty, kvasinky a plísně) Ketokonazol (Nizoral): kvasinkové infekce (pityriasis versicolor seboroická dermatitis a lupovitost) Klotrimazol (Canesten): kandidózy

Polyeny – systémové Amfotericin B Mechanizmus účinku - vazba na ergosterol buněčné stěny mikromycetů vede k její poškození Širokospektré antimykotikum Četné nežádoucí účinky a interakce Indikace – závažné systémové mykózy u neutropenií a imunosuprimovaných – parenterální infúze kandidózy, aspergilózy, mukormykózy, kryptokokové infekce Tukové a lipozomální nosiče zlepšují kinetiku a snižují nefrotoxicitu

Mechanizmus účinku amfotericinu B buněčná membrána Vazba na ergosterol, vestavba do buněčné membrány Únik intracelulárních kationtů

Amfotericin B (Abelcet) Relativně špatný průnik do tkání a tekutin (lépe u infikovaných) Špatně proniká do CNS a CSF, lépe liposomální Nevstřebává se z GIT Vazba na bílkovinu 90-95%, t0,5 = 173 h Vylučován nezměněn žlučí, není metabolizován

Amfotericin B – NÚ (toxicita) Akutní projevy: horečka, třesavka, rigor, nauzea, zvracení, bolesti hlavy, svalstva, kloubů v.s. produkcí PGE2, TNF a IL-1 Chronické projevy: nefrotoxicita (reverzibilní dle celkové dávky) v.s. porucha cholesterolu membrány + vasokonstrikce Normocytární normochromní anemie ( erytropoetinu) Tromboflebitidy

Polyeny – lokální Nystatin, natamycin Fungistatické až fungicidní působení Indikace – povrchové a slizniční kandidózy Nystatin: (Fungididin) Natamycin: (Pimafucin)

Allylaminy Systémové a lokální: Terbinafin (Lamisil) Blokuje syntézu ergosterolu (na úrovni přeměny squalen – lanosterol) inhibicí squalen monooxidázy neinhibuje procesy závislé na cytochromu P450 Koncentrace v kůži a adnexech Spektrum: dermatofyty, kvasinky, dimorfní houby, paraziti (Tripanozoma cruzi = Chagasova nemoc) Indikace: Tinea pedis, corporis, capitis…

Morfoliny Amorolfin Fungicidní a fungistatický Blok demethyl lanosterol – ergosterol Lokální (lak na nehty)

Echinokandiny Mechanizmus účinku Inhibice syntézy 1,3-β-D-glukanu, hlavní složky fungální buněčné stěny 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců To vede k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu

Mechanizmus účinku echinokandinů 1,3-β-D-glukan 1,6-β-D-glukan fosfolipidová dvojvrstva buněčné membrány syntéza 1,3-β-D-glukanu inhibitory syntézy glukanu deplece 1,3-β-D-glukanu v buněčné stěně inhibice 1,3-β-D-glukan syntetázy

Echinokandiny Caspofungin (Cancidas) Micafungin (Mycamine) Invazivní kandidóza, aspergilóza Micafungin (Mycamine) Invazivní kandidóza Anidulafungin (Ecalta)

Antimetabolity Flucytosin Fluorovaná pyrimidinová báze Aktivně transportován do b., metabolizován na 5-FU – inhibice syntézy DNA Antimykotikum úzkého spektra – kandidy, kryptokoky Synergizmus s amfotericinem B a azoly Granulocytopénie, GIT intolerance

Mechanizmus účinku flucytosinu

Ostatní Lokální Ciklopiroxolamin (Batrafen) a tolnaftát Magistraliter Genciánová violeť Kyselina undecylenová Kyselina benzoová Peruánský balzám …

Ostatní Griseofulvin (systémové) Obsolentní Mechanizmus účinku: denaturace mikrotubulárního aparátu (mikrotubulární jed), inhibice proteosyntézy Spektrum: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporon Indikace: Tinea pedis, corporis, capitis… Cave: zkřížená alergie s penicilinem, není vhodný u porfyrií a těžších poškození jater Interakce Snížení efektu: warfarin, hormonální kontraceptiva Potencuje účinek alkoholu Barbituráty snižují účinek griseofulvinu