1 SELEN MUDr. Michaela Králíková Biochemický ústav LF MU

2 2

3 SELEN (Selenium) Se SELEN (Selenium) Se Z = 34Z = 34 Ar = 78,96Ar = 78,96 sk. VI. Ask. VI. A [Ar]3d 10 4s 2 4p 4[Ar]3d 10 4s 2 4p 4 ox. č. –II, IV, VIox. č. –II, IV, VI objev: 1817 J.J. Berzeliusobjev: 1817 J.J. Berzelius červený nebo černý polokovčervený nebo černý polokov

4 referenční hodnoty /S1,3 - 1,8  mol/l  g/lreferenční hodnoty /S1,3 - 1,8  mol/l  g/l Evropa - hraniční nedostatek (marginal deficiency) 70 – 100  g/l (průměr 1  mol/l = 79  g/l)Evropa - hraniční nedostatek (marginal deficiency) 70 – 100  g/l (průměr 1  mol/l = 79  g/l) ČR -mírný nedostatek 42 – 63  g/l (ovlivnění antioxidativní ochrany)ČR -mírný nedostatek 42 – 63  g/l (ovlivnění antioxidativní ochrany) slabý deficit50 – 70  g/l (↑ kardiovask. onem.)slabý deficit50 – 70  g/l (↑ kardiovask. onem.) silný deficit 20 – 50  g/lsilný deficit 20 – 50  g/l kritická koncentrace < 20  g/l (choroby z nedostatku)kritická koncentrace < 20  g/l (choroby z nedostatku) Se /B 1,2 - 4,7  mol/l =  g/lSe /B 1,2 - 4,7  mol/l =  g/l odhad stavu v organismu: Se /S, U, potravinový košodhad stavu v organismu: Se /S, U, potravinový koš

5 Stav Se u obyvatel ČR Evropou se táhnou 2 na Se chudé půdní pásy:Evropou se táhnou 2 na Se chudé půdní pásy: - ze S (Skandinávie) na J (Řecko, Itálie) - z V (Bělorusko) na Z (Německo, Francie) ČR leží právě v průsečíku těchto pásemČR leží právě v průsečíku těchto pásem Příjem Se rostlinami je negativně ovlivněn vysokou aciditou půdy (kyselé deště) a vysokým obsahem Fe.Příjem Se rostlinami je negativně ovlivněn vysokou aciditou půdy (kyselé deště) a vysokým obsahem Fe. ↓ Se v rostlinách → ↓ dostupnost pro živočichy včetně člověka↓ Se v rostlinách → ↓ dostupnost pro živočichy včetně člověka

6 Indexy stavu selenu v České republice Koncentrace Se v séru [  g/l] Koncentrace Se v moči [  g/l] Koncentrace Se v séru [ug/l] - resondáž optimum Západní Evropa Kvíčala 2004

7 Metabolismus AbsorpceAbsorpce Transport a distribuce v organismuTransport a distribuce v organismu ExkreceExkrece

8 Absorpce % Se přijatého potravou bez ohledu na stav Se v organismu % Se přijatého potravou bez ohledu na stav Se v organismu duodenum a jejunumduodenum a jejunum ovlivněna příjmem tokoferolu a naopakovlivněna příjmem tokoferolu a naopak

9 Transport, distribuce a význam v organismu nejprve vazba na albumin, potom zabudován do selenoproteinů (jako Se-Cys)nejprve vazba na albumin, potom zabudován do selenoproteinů (jako Se-Cys) nejčastěji jako Se- Cys nebo Se-Met (nevykazuje biologické účinky), ↑ acidita než sirných analogů – při pH 7,4 jako –Se -nejčastěji jako Se- Cys nebo Se-Met (nevykazuje biologické účinky), ↑ acidita než sirných analogů – při pH 7,4 jako –Se - není skladován v játrech, proto při deficitu v potravě rychle klesá koncentrace Se /S a rozvíjí se deficitnení skladován v játrech, proto při deficitu v potravě rychle klesá koncentrace Se /S a rozvíjí se deficit

10 Selenoproteiny – funkční sloučeniny Se Glutathion-peroxidázy (GPx)Glutathion-peroxidázy (GPx) XOOH + 2 GSH → XOH + H 2 O + GSSG peroxid alkoholXOOH + 2 GSH → XOH + H 2 O + GSSG peroxid alkohol ONOO GSH → NO 2 + H 2 O + GSSG peroxonitritONOO GSH → NO 2 + H 2 O + GSSG peroxonitrit 4 formy: plazmatická pGPx, cytosolová cGPx, gastrointestinální GiGPx - tetramery, v každém ze 4 katalytických míst je 1 Se-Cys, fosfolipidhydroperoxidová phGPx - monomer4 formy: plazmatická pGPx, cytosolová cGPx, gastrointestinální GiGPx - tetramery, v každém ze 4 katalytických míst je 1 Se-Cys, fosfolipidhydroperoxidová phGPx - monomer - peroxonitritreduktázová aktivita

11 Vznik prooxidačních sloučenin O 2 O 2 ·- H 2 O 2 HO · ONOO - NO NO · arginin SOD Fentonova reakce autooxidace, UV, IR, těžké kovy, xanthinoxidáza ad. NOS poškození DNA, proteinů, peroxidace lipidů ad.

12 Možné klinické projevy poškození volnými radikály Volné radikály, oxidy, peroxonitrit intoxikace endotoxiny ischemizace střeva pankreatitida diabetes intoxikace endotoxiny ischemizace střeva pankreatitida diabetes zánětlivá - imunitní poškození ischemie, rakovina, stárnutí apoptóza, nutriční deficity, toxicita drog a alkoholu, přebytek železa zánětlivá - imunitní poškození ischemie, rakovina, stárnutí apoptóza, nutriční deficity, toxicita drog a alkoholu, přebytek železa Fanconiho anémie, malárie, hemolýza Fanconiho anémie, malárie, hemolýza atheroskleróza glomerulonefritida → transplantace glomerulonefritida → transplantace astma ARDS astma ARDS koronární trombóza AIM koronární trombóza AIM trauma, mrtvice parkinsonismus demence Alzheimerova ch. trauma, mrtvice parkinsonismus demence Alzheimerova ch. psoriáza dermatitida spáleniny psoriáza dermatitida spáleniny revmatoidní arthritida revmatoidní arthritida katarakta degenerativní retinální retrolentální fibroplazie katarakta degenerativní retinální retrolentální fibroplazie víceorgánové komplikace erytrocytycévy GIT kloubykůžemozek srdce plíce ledviny oči Kvíčala 2004

13 Selenoproteiny – funkční sloučeniny Se Spermální jaderná GPxSpermální jaderná GPx Selenoprotein vázaný ve spermální DNASelenoprotein vázaný ve spermální DNA Selenoprotein spermálního mtch pouzdraSelenoprotein spermálního mtch pouzdra Jodtyronin-dejodázyJodtyronin-dejodázy 3 formy, vznik T 33 formy, vznik T 3 Thioredoxin reduktázyThioredoxin reduktázy Selenoprotein PSelenoprotein P ochrana endoteliálních bb. před peroxonitritem (reduktázová aktivita)ochrana endoteliálních bb. před peroxonitritem (reduktázová aktivita) další selenoproteiny s / bez tkáňové specifity (několik 10)další selenoproteiny s / bez tkáňové specifity (několik 10)

14 Thioredoxiny enzymy obsahující disulfidovou vazbuenzymy obsahující disulfidovou vazbu fungují jako všeobecné oxidoreduktázyfungují jako všeobecné oxidoreduktázy reagují s širokým spektrem jiných proteinů (reverzibilní oxidace 2 Cys-SH na disulfid spojená s přenosem 2 elektronů a 2 protonů)reagují s širokým spektrem jiných proteinů (reverzibilní oxidace 2 Cys-SH na disulfid spojená s přenosem 2 elektronů a 2 protonů) T S - S S - S ↔ T HS SH

15 Funkce thioredoxinreduktázy regenerace thioredoxin-S 2 (Trx-S 2 ) redukce SeO 3 2- TR Trx-S 2 + NADPH + H +  Trx-(SH) 2 + NADP + spontánně Trx-(SH) 2 + Protein-S 2  Trx-S 2 + Protein-(SH) 2 TR SeO NADPH + 3 H +  Se NADP + +3 H 2 O

16 Funkce thioredoxinreduktázy Redukce selenodiglutathionu Donor elektronů pro plazmatickou GPx Reduktáza hydroperoxidů a H 2 O 2 Redukce alloxanů a vitamínu K Redukce a inaktivace cytotoxické aktivity Redukce lipoové kyseliny Redukce dehydroaskorbové kyseliny

17 Exkrece převážně močí, 50 – 60% Se přijatého potravou, tubulární exkrece / retencepřevážně močí, 50 – 60% Se přijatého potravou, tubulární exkrece / retence stolicístolicí vzrůstá u stresu a u kompletní parenterální výživyvzrůstá u stresu a u kompletní parenterální výživy

18 Význam antioxidační ochrana (GPx; kardiovaskulární onemocnění, malignity, kognitivní fce)antioxidační ochrana (GPx; kardiovaskulární onemocnění, malignity, kognitivní fce) syntéza ikosanoidůsyntéza ikosanoidů vliv na imunitní reakce, snížení exprese virů, zpomalení vývoje AIDSvliv na imunitní reakce, snížení exprese virů, zpomalení vývoje AIDS deaktivace těžkých kovů (Hg, Cd, Tl, Pb, As) a organických kancerogenních látekdeaktivace těžkých kovů (Hg, Cd, Tl, Pb, As) a organických kancerogenních látek regulace působení tyreoidálních hormonů tvorbou a deaktivací T 3 (dejodázy)regulace působení tyreoidálních hormonů tvorbou a deaktivací T 3 (dejodázy) nezbytný pro reprodukci (selenoproteiny s GPx aktivitou aj.) a vývojnezbytný pro reprodukci (selenoproteiny s GPx aktivitou aj.) a vývoj

19 Příjem potravou Hlavní zdroje v potravěHlavní zdroje v potravě paraořechyparaořechy vnitřnostivnitřnosti mořské rybymořské ryby masomaso pečivo, obilninypečivo, obilniny luštěninyluštěniny DDD: ženy µg /den, muži µg /den, obecně 40 – 80  g /den, odhad příjmu ČR 20 – 40 µg /den !DDD: ženy µg /den, muži µg /den, obecně 40 – 80  g /den, odhad příjmu ČR 20 – 40 µg /den !

20 Formy selenu v potravě (přípravcích) Organický Se (selenoMet)Organický Se (selenoMet) aktivní resorpce kanályaktivní resorpce kanály vysoká retence v organismuvysoká retence v organismu antioxidačnní účinkyantioxidačnní účinky nízká exkrecenízká exkrece Anorganický Se (Na 2 SeO 3 )Anorganický Se (Na 2 SeO 3 ) pasivní resorpce difuzípasivní resorpce difuzí nízká retence v organismunízká retence v organismu spíše prooxidativní účinky?spíše prooxidativní účinky? vysoká exkrecevysoká exkrece

21 Deficit Rizikové skupinyRizikové skupiny dlouhodobá parenterální výživadlouhodobá parenterální výživa postižení mukoviscidózou, PKUpostižení mukoviscidózou, PKU sportovci a těžce pracujícísportovci a těžce pracující těhotné a kojící ženytěhotné a kojící ženy kojenci, děti, pubescentikojenci, děti, pubescenti lidé vyššího věkulidé vyššího věku

22 Deficit KlinickyKlinicky svalová ochablost, bolest a slabostsvalová ochablost, bolest a slabost depigmentace vlasů, kůže a nehtůdepigmentace vlasů, kůže a nehtů tenčí vlasy a kůžetenčí vlasy a kůže makrocytózamakrocytóza studie Dastych ↓ Se u idiopatické skoliózy (2003)studie Dastych ↓ Se u idiopatické skoliózy (2003)

23 Deficit 1. fáze: ↓ GPx, zhoršení imunitní odezvy; ↑ rizika kardiovaskulárních onemocnění a malignit1. fáze: ↓ GPx, zhoršení imunitní odezvy; ↑ rizika kardiovaskulárních onemocnění a malignit 2. fáze: změny v hormonálním metabolismu, výskyt epidemiologicky závažných onemocnění, může končit smrtí2. fáze: změny v hormonálním metabolismu, výskyt epidemiologicky závažných onemocnění, může končit smrtí

24 Deficit Keshan disease – kardiomyopatie, dochází k přeměně nepatogenního coxsackie viru na patogenní kmen; oblast Keshan ve střední Číně, N. ZélandKeshan disease – kardiomyopatie, dochází k přeměně nepatogenního coxsackie viru na patogenní kmen; oblast Keshan ve střední Číně, N. Zéland Kashin-Beck disease (Kashin a Becková) – osteoartropatie, ČínaKashin-Beck disease (Kashin a Becková) – osteoartropatie, Čína myxedématózní kretenismus - Zairmyxedématózní kretenismus - Zair

25 Toxicita AkutníAkutní myslet na ni u silného česnekového zápachu dechu (vylučování dimethylselenidu)myslet na ni u silného česnekového zápachu dechu (vylučování dimethylselenidu) ChronickáChronická bezpečný maximální příjem 400 – 600  g /denbezpečný maximální příjem 400 – 600  g /den nepříznivý vliv Se okolo  g /dennepříznivý vliv Se okolo  g /den selenóza (ztráta vlasů, nevyvinuté a lomivé nehty, kožní afekce s puchýřky, barevné skvrnky a dolíčky na zubní sklovině, únavnost, zápach dechu) trvale >  g /denselenóza (ztráta vlasů, nevyvinuté a lomivé nehty, kožní afekce s puchýřky, barevné skvrnky a dolíčky na zubní sklovině, únavnost, zápach dechu) trvale >  g /den postižení GIT, periferního nervstva >  g /denpostižení GIT, periferního nervstva >  g /den

26 Použití při stavech nedostatku (v ČR běžné)při stavech nedostatku (v ČR běžné) antioxidační ochrana (kardiovaskulární choroby, malignity)antioxidační ochrana (kardiovaskulární choroby, malignity) reprodukce, vývoj (ovlivnění fertility, v graviditě a při kojení)reprodukce, vývoj (ovlivnění fertility, v graviditě a při kojení)