Diabetes mellitus 27.2. 2006

Homeostáza glukózy U zdravých osob se koncentrace glukózy v plazmě udržuje v úzkém rozmezí Důležité pro řadu orgánů (CNS, erytrocyty a dřeň ledvin) – glukóza je základním zdrojem energie Dlouhodobě zvýšené koncentrace glukózy v plazmě (hyperglykémie) negativně ovlivňují funkce orgánů (viz dále)

Diagnostická kritéria podle WHO (1999) Glukóza na lačno > 7.0 mmol/L (126 mg/dL) Nález glykémie > 11.1 mmol/L (200 mg/dL) Pro diagnózu stačí jedna abnormální hodnota, pokud je pacient symptomatický; u asymptomatických (bez dalších příznaků svědčících pro diabetes) jsou pro diagnózu diabetu dostačující až dvakrát prokázané obě abnormální hodnoty.

Regulace glykémie Při lačnění – glukóza se tvoří v játrech (ze 75% glykogenolýzou, z 25% glukoneogenezí), v menší míře v kůře ledviny a vyplavuje se do krevního oběhu (asi 2 mg glukózy/min/kg hmotnosti) Po jídle (postprandiálně) přicházejí do krevního oběhu sacharidy ve formě monosacharidů (glukóza, fruktóza, galaktóza) - jídlo stimuluje sekreci inzulinu, který jaterní produkci glukózy tlumí a stimuluje inzulin-dependentní odsun glukózy (játra, svaly)  Příjem potravy stimuluje sekreci inzulinu

SLINIVKA JÁTRA Krevní oběh žaludek d v a n á c t n í k tenké střevo Inzulin – umožňuje buňkám přeměnu glukozy na energii Glykogen – rezerva glukozy SLINIVKA JÁTRA Glukagon – protiváha inzulinu Vyrovnává výkyvy glukozy Krevní oběh Žluč pro trávení potravy Amalýza ( Diastáza ) – trávení (štěpení) cukrů Trypsin – enzym pro trávení bílkovin Lipaza – enzym pro trávení tuků žaludek d v a n á c t n í k tenké střevo

Endokrinní funkce pankreatu Langerhansovy ostrůvky:  buňky (B-buňky): inzulin (proinzulin), amylin a GABA  buňky (A-buňky): glukagon, glukagonu podobné peptidy (GLP-1 a GLP-2)  buňky (D-buňky): somatostatin, VIP Buňky typu F: pankreatický polypeptid (PP)

Glukagon: Při lačnění stimuluje tvorbu glukózy v játrech (zvyšuje odbourávání jaterního glykogenu – glykogenolýzu a přeměnu AK, laktátu a pyruvátu na glukózu – glukoneogenezi) Inzulin: Postprandiálně potlačuje jaterní produkci glukózy (inhibicí glykogenolýzy a glukoneogeneze) a zvyšuje příjem glukózy periferními tkáněmi, svaly a tukovou tkání.

Regulace glykémie Hormonální Neuronální Hlavní : - inzulin - glukagon Vedlejší: - adrenalin - glukokortikoidy - růstový hormon Neuronální Vegetativní nervový systém (sympatikus a parasympatikus)

Inzulin

Syntéza inzulinu

Sekrece inzulinu

Inzulinový receptor

Z hlediska působení inzulinu rozeznáváme tkáně: non-inzulindependentní všechny tkáně (vč. svalů, tuku a jater) transport glukózy závisí na koncentračním spádu hustotě transportérů (GLUT1, 2, 3, 5, …) intenzitě glykolýzy inzulindependentní svalová a tuková tkáň integrace GLUT4 do cytoplazmatické membrány facilitovaná difuze glukózy a následná tvorba zásob játra stimulace glykogenolýzy inhibice glukoneogeneze

Působení inzulinu na inzulin-dependentní tkáně

Diabetes mellitus - geneticky heterogenní skupina nemocí Typy diabetu: s hyperglykémií způsobenou deficiencí účinku inzulinu (absolutní x relativní) - postiženo 5-10% populace (u starších až 20%) Typy diabetu: 1. DM 1. typu (dříve IDDM) 2. DM 2. typu (dříve NIDDM) 3. gestační diabetes 4. NDDG (= diabetes secondary to other medical condition)

Autoimunitní inzulitis Pt proti  buňkám/inzulinu Patogeneze DM 1. typu Genetika HLA DR3/4 Prostředí Virová infekce ?? Autoimunitní inzulitis Pt proti  buňkám/inzulinu Destrukce  buněk DM 1. typu (IDDM) Deficience inzulinu

Inzulínová rezistence Patogeneze DM 2. typu Genetika Defekt  buněk Obezita/ Životní styl ?? Abnormální sekrece Inzulínová rezistence Relativní deficience inzulinu DM 1. typu (IDDM) Vyčerpání  buněk DM 2. typu (NIDDM)

Diabetes typu II Dvojí porucha: Porucha funkce inzulinu inzulinová rezistence Porucha funkce -buněk pankreatu - funkční defekty sekrece inzulinu

Diabetes typu II Porucha funkce -buněk pankreatu Změny sekrece inzulinu: Ztráta první fáze sekrece- opožděná sekrece inzulinu Snížená produkce s progresivní ztrátou funkce inzulinu Neadekvátní odpověď na inzulin

Inzulinová rezistence stav, kdy fyziologické množství inzulinu nevyvolá adekvátní odpověď vede ke kompenzatornímu hyperinzulinismu ten dále zhoršuje situaci down-regulací inzulinových receptorů

Patofyziologie metabolického syndromu

Sekundární inzulinová Primární inzulinová rezistence Hypertenze Hyperinzulinémie retence Na+ ADRENERGNÍ HYPERREAKTIVITA Sekundární inzulinová rezistence Primární „overdrive“ CNS

6 1 2 5 3 4 Bludný kruh diabetu Zvyšuje se glykémie Alfa a beta buňky Langerhansonových ostrůvků slinivky břišní, začínají pracovat nepřesně. Organismus ztrácí schopnost automatické samoregulace hladiny cukru v krvi. 6 1 Hladina cukru v mezibuněčném prostoru se stále zvyšuje. Cukrem se začínají zanášet polopropustné stěny vlásečnic a do mezibuněčného prostoru (lymfy) stále obtížněji vstupuje kyslík a živiny. Je odstartován proces mikroangiopatie,která je diagnostikována jako hlavní nebezpečná komplikace diabetu. Buňky organismu odmítají přijímat živiny V důsledku zvyšující se glykémie nastává „oslepnutí“ receptorů buněk, které pak odmítají přijímat živiny, mimo jiné také cholesterol. Buňky „hladovějí“ i když je kolem nich relativně dostatek živin i glukózy. Bludný kruh diabetu 2 5 Buňky vysílají signál „stavu nouze“ organismus uvěří bohužel tomuto signálu více než skutečnému stavu živin pro buňky v mezibuněčném prostoru a dává pokyn pro nouzovou výrobu energie ( glukózy ) z náhradních zdrojů jako kdyby docházelo k dlouhodobému hladovění organismu. Hladina cukru v krvi i v mezibuněčném prostoru se zvyšuje Cukrem (glukózou) začínají být drážděna mimo jiné i játra, která v reakci vylučují zvýšené množství cholesterolu. Cholesterol „osleplé“ buňky odmítají přijmout a naopak ochotně jej přijímají stěnové buňky cév - endotely . Je nastartován proces arterosklerózy. Organismus začíná vyrábět glukózu z náhradních zdrojů tj. z tuků a z bílkovin. Tato přeměna je u diabetika velice náročná, je nekvalitní a je doprovázena vznikem nežádoucích toxických odpadů na př. acetonu. Beta buňky slinivky jsou dále a zbytečně zatěžovány. Hladina cukru v krvi se stále zvyšuje. Dochází k hyperglykémii. 3 4

Patofyziologie nedostatku inzulinu

Akutní projevy hyperglykémie Přítomná triáda příznaků: polyurie – způsobená osmotickou diurézou polydipsie – v důsledku rozvoje hypovolémie ztráta tělesné hmotnosti – v závislosti na depleci tekutin a v důsledku akcelerovaného štěpení tuků a svalů při nedostatku inzulínu. ketoacidóza?

Akutní metabolické komplikace DM

Pozdní projevy hyperglykémie Chronická hyperglykémie vede k pozdním projevům (komplikacím) postihujícím: Ledviny Nervový systém Oční sítnici Velké cévy

Molekulární mechanizmy poruch způsobených dlouhotrvající hyperglykémií

Chronické komplikace diabetu