Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy Jansová Lenka 3004 Březen 2007.

Prezentace na téma: "Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy Jansová Lenka 3004 Březen 2007."— Transkript prezentace:

1 Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy Jansová Lenka 3004 Březen 2007

2 Langerhansovy ostrůvky Objeveny v roce 1869 Paulem Langerhansem Endokrinní žláza roztroušená uvnitř tkáně exokrinního pankreatu Pankreas dospělého člověka obsahuje asi 1 000 000 ostrůvků a každý z nich přibližně 3 000 endokrinních buněk

3 Stavba Langerhansových ostrůvků A-buňky - glukagon, proglukagon, glukagonu podobné peptidy (GLP- 1 a GLP- 2 ) B-buňky - proinsulin, insulin, C- peptid, amylin, GABA D-buňky - somatostatin, gastrin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP) F-buňky - pankreatický polypeptid (PP)

4 Pankreas Slinivka břišní. Od shora dolů: slinivka břišní, Langerhansův ostrůvek, beta-buňka.

5 Beta buňky Sekrece: Proinsulin Insulin C-peptid Amylin = ostrůvkový amyloid (IAPP) GABA

6 Insulin Carbon - Red Oxygen - Green Nitrogen - Blue PROINSULIN Sulfur - Pink

7 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu

8 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin

9 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin

10 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin GK

11 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin GK proteolýza proinsulinu

12 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK proteolýza proinsulinu

13 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK Sekreční granula proteolýza proinsulinu

14 Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK Sekreční granula proteolýza proinsulinu sekrece - exocytźa

15 Stimulace sekrace Iniciátory Potenciátory Glukóza Gastrin Sekretin GIP GLP-1 Leucin a arginin Glukagon Cholecystokinin ACTH, TRH, GHRH Neurotransmitery parasympatiku: acetylcholin, VIP a GRP

16 Stimulace sekrece Glukóza

17 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2

18 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza

19 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza glukóza-6-fosfát

20 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza ATP glukóza-6-fosfát

21 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát

22 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace

23 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu

24 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+

25 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+

26 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+ Exocytóza sekrečních granul

27 Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+ Exocytóza sekrečních granul Otevření K + kanálů

28 Inhibitory sekrece Neurotransmitery sympatiku: Adrenalin, noradrenalin (alfa adrenergní receptory) Galanin Neuropeptid Y Další: Somatostatin Nízká hladina glukózy – registrace v CNS - aktivace sympatiku

29 Harmonogram sekrece insulinu Denní sekrece: 20-40 jednotek Basální sekrece (asi polovina) Stimulovaná sekrece - 2 fáze: 1.rychlá fáze - účinek hormonů GIP, GLP-1, cholecistokinin, (5 - 10 min) 2.prolongovaná fáze – potravinový podnět (2 – 3h)

30 Soutěžní otázka Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO? a)Peptický vřed žaludku b)Diabetes mellitus c)Akromegalie

31 Soutěžní otázka Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO? a)Peptický vřed žaludku b)Diabetes mellitus c)Akromegalie

32 Genetické defekty beta-buněk Dosud známy mutace v 6 genech zodpovědných za poruchu funkce B-buněk pankreatických ostrůvků Klinicky se manifestuje jako tzv. MODY typ diabetu MODY= maturity onset diabetes of the young Non-insulindependentní diabetes mellitus s časným začátkem a autosomálně dominantním typem dědičnosti

33 MODY 2 Mutace v genu pro glukokinázu - dlouhé raménko 7. chromozomu Glukokináza – enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát Syntéza je stimulována insulinem a není inhibována hladinou G-6-P Mutace – vznik enzymu se sníženou aktivitou Enzym je zřejmě pankreatickým senzorem pro glukózu, jeho nižší aktivita omezí vnímavost B-buněk vůči hyperglykémii a snižuje insulinovou sekreci, což vede k trvalému nastavení glykémie na vyšší hodnotu Klinika: od narození zvýšená hladina glykémie v pásmu 6 – 8 mmol/l, jinak bez symptomů 12% MODY?

34 MODY 1 Mutace v genu HNF - 4 alfa dlouhé raménko 20. chromozomu transkripční faktor Pacienti s mutací mají zřejmě narušen intrauterinní vývoj B-buněk, který postnatálně vede k selhání jejich schopnosti regulovat glykémii Klinika: Manifestace mezi 10. a 30. rokem, nebývá obezita, většinou pozitivní rodinná anamnéza asi u 5% s MODY

35 MODY 3 Mutace v genu HNF-1 alfa Dlouhé raménko 12.chromozomu Traskripční faktor Progresivní ztráta schopnosti B-buněk reagovat na stoupající glykémii zvýšenou sekrecí insulinu, zřejmě jako důsledek ovlivnění časných stádií embryonálního vývoje B buněk, způsobující jejich pozdější poruchu Klinika: po 10.roce klesá funkce B-buněk, manifestace okolo 25 let, polyurie, polydipsie, hyperglykémie (15-20 mmol/l) bez ketoacidózy, pacienti nebývají obézní 1-2% lidí s DM

36 MODY 4 Mutace v genu IPF-1 dlouhé raménko 13.chromozomu transkripční faktor Mutace vede ke vzniku inaktivního proteinu s poruchou vazby DNA Klinika: průměrný věk při diagnóze je 35 let, pacienti mají projevy DM 2.typu bez insulinové rezistence výskyt této mutace je vzácný

37 MODY 5 Mutace genu HNF- 1beta 17 chromozom transkripční faktor Klinika: hyperglykémie, obvykle nutná insulinová léčba tato mutace u pacientů s MODY velmi vzácná

38 MODY 6 a MODY X MODY 6 Mutace v genu Neuro D1 MODY X Asi u 15 – 20% pacientů, kteří splňují klinická kritéria diabetu MODY, se nedaří nalézt mutaci ve známých genech Tito pacienti bývají označováni jako MODY X Předpokládá se mutace v dosud neznámých genech

39 Použitá literatura Anděl M., Diabetes mellitus a další poruchy metabolismu, 1.vyd.-Praha: Galén, c2001 Lebl, Průhová, Diferenciální diagnostika hyperglykémie u dětí a dospívajících, Pediatrie pro praxi 6/2005 Silbernagl,Despopoulos, Atlas fyziologie člověka, 6.vydání, zcela přepracované a rozšířené, 3.vydání české, Praha 2004 Trojan S. a kolektiv, Lékařská fyziologie, vydání čtvrté, přepracované a doplněné, Praha 2003 Roztočil A., Diabetes v těhotenství, Moderní babictví 2, září 2003 Nečas E. a spolupracovníci, Patologická fyziologie orgánových systémů 2, Karolinum, 2003