Biochemie a moderní trendy v terapii nemocí Petr Zbořil

Úvod problémy vývoje, produkce a aplikace látek s cílem vyléčení choroby či alespoň zlepšení stavu pacienta pojem terapeutika obecně jako látky s výše zmíněným významem biochemie a příbuzné obory jako nástroje v této oblasti

Historie předindustriální etapa užití látek přírodního původu založeno na empirických poznatcích o fysiologických účincích zejména rostlinných materiálů využití v lidovém léčitelství i profesionální lékařské praxi - chinin zneužití toxických a omamných látek – travičství, drogy

počátky industriální etapy aplikace poznatků rozvíjejících se věd v terapeutické oblasti výzkum přírodních látek a jejich modifikace pro dosažení lepšího účinku aplikace nových syntetických látek a jejich modifikace cílené hledání látek a postupů k léčebným účelům, aplikace vztahu struktury a funkce velké množství testovaných derivátů relativně velký podíl náhodných zjištění

Významné mezníky Aspirin – první syntetické léčivo příprava modifikací kys. salicylové r. 1853 - F. C. Gerhardt syntéza, aplikace a komerční využití r. 1897 – F. Hoffman, fa Bayer Objasnění mechanismu – J.Vane – NC 1982

Salvarsan (Arsfenamin) příprava na bázi modifikovaných barviv r. 1909 – P. Ehrlich, S. Hata cílený vývoj založený na představě receptoru zasahovaného „magickou kulkou“ přelomový bod – zvládnutí dosud neléčitelné příjice

Sulfanilamid aplikace barviva Prontosil Red – G. Domagk v r. 1927 terapeutické účinky má metabolit vznikající odbouráním barviva v organismu zřetelný vliv náhodného faktoru

Penicilin objeven A. Flemingem r. 1928 náhodnou shodou okolností tvůrčí zpracování náhodného pozorování problémy kvantitativní produkce a isolace řešeny přes 15 let

Streptomycin a další antibiotika nalezen S. Waksmanem r. 1944 výsledek sytematického hledání účinné látky v přibližně 10 000 isolátů další účinné látky (chloramfenikol, tetracykliny aj.) nalezeny do r. 1952 formulován pojem antibiotika

Typy terapeutik A - Látky usmrcující nebo poškozující patogenní (mikro)organismy – vnější původce choroby B - Látky usmrcující vlastní buňky organismu podléhající nekontrolovanému růstu – rakovinnému bujení, cytostatika (chemoterapeutika v užším slova smyslu) C - Látky a postupy podporující a aktivující obranné mechanismy pacienta D - Látky a postupy nahrazující vadné či chybějící biomolekuly či eliminující jejich dopad – substituční a eliminační terapie

Obecné charakteristiky terapeutik Účinnost a specificita (selektivní toxicita) terapeutická dávka (koncentrace), tj. vyžadovaná pro dosažení dostatečného efektu toxická dávka (koncentrace), tj. projevující nežádoucí vliv na pacientův metabolismus terapeutický index – poměr toxické a terapeutické dávky – čím vyšší, tím lepší specificita a jednodušší dávkování široké či úzké spektrum účinku statický nebo „cidní“ účinek

Dílčí etapy osudu aplikovaných léčiv Aplikace – perorální, injekční a další Transport a distribuce mezi tělesné kompartmenty Koncentrace v cílovém místě Interakce s receptorem – účinek Metabolismus – degradace, modifikace (snížení ale i zvýšení účinku) Vylučování léčiva a jeho metabolických produktů

Vedlejší účinky terapeutik Obecně toxické látky, nebezpečí vyšších dávek Vliv na organismus pacientů zatížených nefysiologickými a zvláštními stavy – těhotenství (vliv na plod), cukrovka, alergie apod. Nebezpečí neprověřených enantiomerů (thalidomid)

Současné problémy ovlivňující hygienicko-epidemiologickou situaci Resistence cílových skupin vůči terapeutikům Nové patogeny a mutace známých, zvl. viry – HIV, chřipka Návrat téměř eliminovaných patogenů – TBC Globalisace jako faktor usnadňující šíření infekcí Vliv životního stylu (obezita, sexuální volnost, poruchy genofondu)

Potřeba účinnějších terapeutik a nástin strategie jejich vývoje Výběr místa zásahu – metabolické dráhy či pochodu s výraznou odlišností u patogenu a pacienta Návrh předlohové struktury, její obměny – významným pomocníkem je molekulové modelování za využití výkonných počitačů, programů a bioinformatiky Syntéza a testování

Hlavní mechanismy působení terapeutik Inhibice enzymů Antimetabolity Tvorba komplexů s biomakromolekulami nebo nízkomolekulárními kofaktory Interakce s receptory pro jiné molekuly (hormony) Denaturace bílkovin Alkylace DNA nebo bílkovin

Nejčastější místa zásahu Buněčné stěny Buněčné membrány DNA nebo RNA Regulační systémy Transportní systémy Významné metabolické dráhy – proteosyntéza, energetický metabolismus

Hlavní typy terapeutik Antimikrobiální Antibakteriální Antivirální (HIV) Antifungální Antiprotozoální (Plasmodium, Trypanosoma) Antineoplastická Antiparasitika

Další terapeutika Látky substituční terapie – insulin, enzymy Podpůrná léčiva – srdeční, cévní a kožní choroby Pomocné látky – matrix lékových forem (modifikované polysacharidy, biodegradabilní polymery – polyestery aj.)

Resistence a její mechanismy Zábrana vstupu do cílového místa Enzymová destrukce a inaktivace Změna vlastností cílového místa – interakce Změna metabolických parametrů – zvýšená produkce cílového enzymu Rychlý export terapeutika z buňky

Obecné způsoby zvrácení resistence Kombinace terapeutik Modifikace terapeutik (polosyntetické peniciliny) – inhibice destrukčních enzymů Reakčně závislé inhibitory („sebevražedné substráty“) Inhibitory transportu Prevence – eliminace selekčního tlaku

Obecné způsoby produkce léčiv Chemická výroba – organická syntéza s užitím biochemických postupů Biotechnologická produkce – mikroorganismy, tkáňové kultury, rostlinné explantáty, GMO Isolace přírodních látek z rostlin Chemická modifikace produktů biotechnologických výrob nebo přírodních látek

Testování připravených látek Laboratorní test účinnosti na modelovém objektu (kultura mikroorganismu, tkáňové kultury) Test toxicity pro pacienta na modelu laboratorních zvířat (etické problémy, lze minimalisovat využitím tkáňových kultur) Požadavek enantiomerické čistoty, testy možných stereoisomerů Klinické testování a legislativní procedura

Literatura Franklin, TJ., Snow, G.A.: Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action. Springer 2005 Hickman, J.A., Dive, C.: Apoptosis and Cancer Chemotherapy. Humana Press 1999 Holý, A.: Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik. PU Olomouc 2004