Hemoreoferéza jako alternativa léčby u percepční nedoslýchavosti Neurovaskulární kongres, Ostrava, 4.-6.3.2008 Vážené kolegyně, vážení kolegové, Dovolte, abych se v následujícím příspěvku s Vámi podělil o naše zkušenosti při nové, v ČR dosud neaplikované léčbě náhlé ztráty sluchu pomocí reoferézy plasmy. J.Dršata1, M.Bláha2, L. Školoudík1, M.Lánský1, M. Blažek2, J. Vokurka1 1ORL klinika, 22.interní klinika OKH Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Náhlá ztráta sluchu (SSHL – Sudden Sensorineural Hearing Loss) Základní fakta: 0,02-0,5% roční incidence1,2 trvalý handicap pro pacienty patofysiologická hypotéza nejednotná: infekční (neurotropní, vaskulotropní viry –zejm. herpes, influenzaviry) ischemická (mechanismus tromboembolický, vasospastický, hypoxemický) další (ko-) faktory: toxické poškození, hluk4  SSHL = zřejmě etiologicky různorodé onemocnění s uniformní manifestací (akutní percepční ztráta sluchu) Konvenční terapie reologika (HES, pentoxyphyllin), neuroprotektiva (vitaminy, nootropika), oxygenoterapie... různé léčebné filozofie (minimalistický přístup vs. maximální th…)  srovnatelné neuspokojivé výsledky častá spontánní úprava  obtížná objektivní kontrola výsledků léčba s uspokojivými výsledky dle EBM neexistuje, pouze kortikoidy zřejmě mají signifikantní léčebný význam zejm. u pacientů s předpokládanou virovou etiologií SSHL2. Náhlá ztráta sluchu (sudden sensorineural hearing loss - SSHL) se svou roční prevalencí až 5 promile, představuje pro takto postižené trvalý handicap. Z hypotéz vzniku tohoto postižení se diskutuje teorie biologického poškození viry (zejména z okruhu herpesvirů), jako vlastní patofysiologický mechanismus nitroušního poškození bývá nejvíce přijímána hypotéza poruchy nitroušní mikrocirkulace. Za další, často diskutovanou příčinu náhlé ztráty sluchu, je považován atherogenní nebo trombemboligenní mechanismus poškození mikrocirkulace vnitřního ucha, zejména u nemocných s metabolickým syndromem, dyslipidémií, diabetem, atherosklerosou a dalším vzácnějšími hyperkoagulačními stavy, podobně jako u náhlých ischemických centrálních mozkových příhod. Dalšími příčinami náhlé ztráty sluchu jsou hlukové trauma a toxické poškození vnitřního ucha. Detailní struktury vnitřního ucha však nelze žádnými způsoby zobrazit, a tak zmiňované mechanismy zůstávají klinickými hypotézami, z nichž pouze můžeme usuzovat, že náhlá ztráta sluchu je uniformním výsledkem etiologicky různorodých příčin a patofysiologických mechanismů. Obecně užívané léčebné strategie jsou založeny na nespecifických, adjuvantně účinkujících procedurách, a vlastní léčebné protokoly na různých pracovištích kolísají od minimalistického přístupu po útočné terapie. Hodnocení výsledků léčby je přitom komplikováno častou spontánní úpravou v prvních dnech onemocnění, a obtížným zjišťováním stavu sluchu před vznikem onemocnění. Současné léčebné metody přitom zdaleka nesplňují očekávání a léčba s prokazatelnými a uspokojivými výsledky dle zásad Evidence Based Medicine dosud není k disposici. Pouze kortikoidy se zdají v meta-analýzách vykazovat jistý léčebný efekt, zejména u pacientů s předpokládanou virovou etiologií. 2

Extrakorporální reoferéza plazmy Eliminace vysokomolekulárních látek včetně fibrinogenu, 2-makroglobulinu, LDL-cholesterolu, IgM, fibronektinu a von-Willebrandova faktoru  redukce viskozity plazmy  zmenšení agregace destiček a erytrocytů a zlepšení jejich flexibility: zlepšení reologie krev.elementů Opakované procedury: stabilizace krevního průtoku, dlouhodobé zlepšení poměrů mikrocirkulace analogický účinek na SSHL jako u jiných indikací (CVS onemocnění) redukce adhezního a tromboembolického rizika, celkové dlouhodobé zlepšení reologických vlastností krve restituce akutních sluchových ztrát, dlouhodobá stabilizace sluchu Nežádoucí účinky: málo významné (cca 5%, zvl. přechodné neurovegetativní reakce) V posledních letech, prvně od r. 1999, se objevilo několik publikací, prokazujících pozitivní efekt léčby náhlé ztráty sluchu, založený na extrakorporální eliminaci rizikových látek z plasmy. Jedná se o několik metodik, které jsou založeny příznivých zkušenostech při úpravě mikrocirkuklace u ischemických stavů myokardu, centrálních a retinálních a lze tedy předpokládat, že by se analogicky mohly uplatnit i při náhlých příhodách nitroušní ztráty sluchu. Princip účinku reoferézy je založen na eliminaci vysokomolekulárních látek, které zvyšují viskositu plasmy, a svým adhesním a trombemobolickým potenriálem tak hrají důležitou roli při ischemii a atherogenesi. Opakované procedury eliminace pak umožní stabilisaci krevního oběhu mikrořečištěm a jsou předpokladem dlouhodobého efektu zlepšení poměrů mikricirkulace. V konečném důsledku je tak redukováno riziko cévní adhese a trombemboligenese a dochází k celkovému zlepšení reologických vlastností krve a úpravě průtoku kyslíku a živin mikrořečištěm. Reoferéza je fyzikální léčbou, proto dosud popisované nežádoucí účinky procedury jsou málo významné a představují zejména přechodné neurovegetativní reakce, vzácně reakci na podávaný citrát a heparin, či přechodné příznaky hypokalcémie. 3

Protokol procedury ve FNHK Zařazovací kriteria: věk 18-75 let dg. „náhlá idiopatická ztráta sluchu“ čas.interval <1 měsíc od vzniku příhody do zahájení th. vyloučení: nedostupnost perif.žil, gravidita, nespolupráce, nezpůsobilost léčby Soubor: 10 vyšetřených zařazeno 5 pacientů (2M/3F) věk: med. 61let (39-68), NO: 0,5měs. (0,2-3měs.) Sledování: vstupní, po reoferéze, za 1 tý., 1 měs., ukončení po 3 měs. audiometrie (tónová audiometrie, impedancmetrie, ABR, slovní audiometrie –práh sluchu a slovní diskriminace) vestibulární (kalorický test, CPG –vyloučení m.Meniére ap.) zobrazovací -MRI (vyloučení organické léze) laboratorní (profil makromolekul a adhesivně působících látak) QoLQ (hodnocení kvality života pro tinitus - THI) Terapie: vysokootáčková centrifugace plasmy (separátor Cobe-Spectra) kaskádová filtrace Ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové, v rámci spolupráce na grantovém projektu prof.Bláhy z Odd.klinické hematologie II.interní kliniky, se v r. 2006 objevila možnost nabídnout léčbu extrakorporální hemoreoferézy pacientům s náhlou percepční ztrátou sluchu. Byl vypracován protokol, zahrnující subjektivní a objektivní audio-vestibulární vyšetření k určení prahu sluchu a slovní diskriminace a stanovení základní diagnosy, zobrazovací vyšetření vyloučí zejména např. neurinom akustiku. Laboratorní testy sestávají z podrobného hematologického protokolu sledování makromolekul a adhesivně působících látek. K hodnocení výsledků léčby pacientem byl vybrán dotazník Tinnitus Handicap Inventory Terapeutická procedura je založena na vysokootáčkové centrifugaci plasmy na separátoru Cobe-Spectra metodou kaskádové filtrace. Pacienti jsou sledování vždy následující den po procedurách, za jeden týden a jeden měsíc od skončení reoferéz, po 3 měsících je ukončeno sledování pro účely této studie. 5

Audiometrické výsledky Zlepšení sluchu (med): 9 dB/WHO 14,5 %Fowlera Zlepšení tinnitu (med): 35dB Audiometrické výsledky ukazují zlepšení sluchu ve všech sledovaných parametrech. Je patrno zlepšení prahu sluchu v hodnocení dle Fowlera i WHO, slovní diskriminace se zlepšila pouze u jednoho nemocného. Zlepšení tinnitu je pacienty hodnoceno jako nejlepší ukazatel subjektivního zlepšení. Tabulka ukazuje průměrný audiogram před a po kúře reoferézy, a změnu audimetrických hodnot po reoferéze v procentech hodnot vstupního vyšetření. Tabulky představují průměrné hodnoty 1.kontroly po ukončení kúry reoferézy. Další, již jen mírné zlepšení v průběhu následujícího měsíce bylo pozorováno u tří pacientů ukončivších studii.

Sérologické výsledky Hodnoty snížení v mediánu cholesterol o 72% LDL o 75% TAG o 77% IA o 51% fibrinogen o 66% viskosita krve o 17% snížení hodnot všech sledovaných sérologických parametrů klíčové je zlepšení celkové viskosity plasmy Sérologické hodnoty prokázaly zlepšení ve všech sledovaných parametrech, jak ukazuje přiložený graf. Z hlediska reologických vlastností krve je nejlepším ukazatelem snížení viskosity; dosažených 17% je považováno hematology za výrazné zlepšení reologických vlastností krve, významnější než např. samotný pokles LDL na 14,5% vstupních hodnot.

Diskuse Hlavní ukazatel úspěšnosti: Protokol: hemaferéza ve 3 pulzech Časový faktor (interval od vzniku příhody do zahájení léčby)8 Rizikové faktory (dyslipidémie, atherosklerosa, hyperfibrinogenémie) Protokol: hemaferéza ve 3 pulzech ambulantní procedura udržení nízkých makromolekulárních látek po delší dobu (alespoň 1 měsíc, analogicky jako u retinálního postižení) – 4 pulzy Dosavadní výsledky naznačují, že i percepční ztráta sluchu staršího data u pacientů s vyššími hodnotami lipidémie vykazuje zlepšení po aplikaci kaskádového protokolu hemaferézy  naděje pro selektovanou skupinu nemocných Vzhledem k malému počtu pacientů ve studii nejsou výsledky hodnotit hodnotitelné statisticky. Průběh studie však naznačuje, že hlavním faktorem úspěšnosti reoferézy zůstává, shodně s literárními údaji, faktor časový, tzn. interval od vzniku onemocnění do zahájení léčby. Nemocný, léčený 3 měsíce po vzniku sluchové poruchy, neprokázal zlepšení ani sluchu ani tinitu. Naopak 2 pacientky s výraznou dyslipidémií vykázaly zlepšení sluchu a zejm. slovní diskriminace bez ohledu na rozdílný časový faktor. Podobně jsme prokázali zlepšení sluchu u zatím první zde sledované pacientky, léčené pro makulární degeneraci retiny. Na základě bezkomplikovaného průběhu reoferéz jsme ustoupili od původně striktního požadavku léčby za hospitalizace. Zvažujeme rozšíření procedury na 4 pulsy hemaferézy, s cílem udržení nízkých makromolekálárních látek po delší dobu (alespoň 1 měsíc, analogicky jako u retinálního postižení) –toto závisí zejména na ekonomickém faktoru –cena jednoho filtru pro reoferézu je 20tis. Kč. Za hlavní dosavadní výsledek považujeme indicie, že percepční ztráta sluchu i staršího data než odpovídá definici náhlé ztráty sluchu, u pacientů s vyššími hodnotami lipidémie, vykazuje zlepšení při aplikaci kaskádového protokolu hemaferézy, což se jeví jako naděje pro tuto selektovanou skupinu nemocných s náhlou nebo subakutní ztrátou sluchu.

Závěr Hemoreoferéza = technicky i ekonomicky náročná, ale nadějná metoda léčby percepční ztráty sluchu zejména u vybraných pacientů s rizikovými faktory Literatura: Byll FM. Sudden hearing loss: eight years experience and suggested prognostic table. Laryngoscope 1984;94:647-661. Eisenman, D. J., Arts, H. A.: Effectiveness of treatment for sudden sensorineural hearing loss. Arch Otolaryngol Head Neck Surg., Chicago: Sep 2000. Vol. 126, Iss. 9, 1161-1165. Finger, R.P., Gostian, A.O.: Apheresis for idiopathic sudden hearing loss: reviewing the evidence. Journal of Clinical Apheresis. 21(4):241-5, 2006 Dec. Hughes GB, Freedman MA, Haberkamp TJ, Guay ME. Sudden sensorineural hearing loss. In: Bailey BJ, ed. Head and Neck Surgery – otolaryngology, 2nd edn. Philadelphia; Lippincott-Raven, 1998;2193-2195. Jaeger, B.R.: The HELP System for the Treatment of Atherothrombotic Disorders: A Review. The Apher & Dial, 7(4): 391-396. Miller, J., Dengerink, H.: Control of inner ear blood flow. Am J Otolaryngol 1998; 9:302-316. Schillaci, G., Pirro, M., Vaudo, G. et al.: Prognostic value of the metabolic syndrome in essential hypertension. Ann Intern Med 2004; 140:573-574. Prophet, H., Ramlow, W.: Sudden hearing loss and HELP apheresis – a single center experience. The International Journal of Artificial Organs (Vol.30/ No. 8, 2007, pp. 689-713. Suckfüll, M.: Fibrinogen and LDL apheresis in treatment of sudden hearing loss: a randomised multicentre trial. Lancet 2002; 360:1811-1817. Suckfull, M., Thiery, J., Schorn, K. et al.: Clinical utility of LDL-apheresis in the treatment of sudden hearing loss: a prospective, randomized study. Acta Oto-Laryngologica. 119(7):763-6, 1999. Ullrich, H., Hleinjung, T., Steffens, T. et al.: Improved Treatment of Sudden Hearing Loss by Specific Fibrinogen Apheresis. J. Clin. Apheresis 19:71-78, 2004. Kontakt: MUDr. Jakub Dršata, ORL klinika FN Hradec Králové, tel.: 495833126, mailto: drsata@fnhk.cz Podpořeno grantem IGA MZ ČR NR/9103-4 Závěrem si dovolujeme shrnout, že hemoreoferéza je technicky i ekonomicky náročnou, ale jeví se být nadějnou metodou léčby percepční ztráty sluchu, zejména u vybraných pacientů s aterogenetickými rizikovými faktory. Děkuji Vám za pozornost. 6