Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK Farmakologie bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK

osnova spotřeba analgetik neopiodní analgetika opioidní analgetika léčiva k terapii neuropatické bolesti adjuvancia kombinovaná analgetika

Vývoj spotřeby analgetik v DDD/1000 obyvatel/den v období 1989-1999

Porovnání spotřeby analgetik a podíl jednotlivých skupin analgetik v roce 1997

Spotřeba opioidních analgetik (N02A) v ČR v r. 1999

Porovnání spotřeby opioidů (a tramadolu) v některých zemích v roce 1997

BOLEST COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy NOCICEPTIVNÍ zánětlivá traumatická ischemická NÁDOROVÁ BOLEST antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin NEUROPATICKÁ

Bolest - komplexní reakce organismu

Transcutaneous electro-nerve stimulation

tkáňové poškození

tkáňové poškození (periferie)

Nejvýznamnější mediátory stimulující periferní nocisenzory receptor bradykinin B1, B2 prostanoidy EP1-3, IP histamin H1 serotonin 5-HT3 nervový růstový faktor (NGF) TrkA tachykininy NK1, NK2 protony ???

Neuromediátory zadních rohů míšních

Neurotransmitery v zadních rozích míšních Besson 1999, Yaksh 1999 Primární přenos excitační AMK (glutamát) - NMDA..ketamin , AMPA rec. neuropeptidy (substance P, CGRP, VIP, galanin, …) - NK1 rec Modulace opioidní - , ,  -rec…….opioidy GABAergní - GABAA, GABAB rec….midazolam, baclofen serotoninový - 5-HT1B, 5-HT2, 5-HT3…TCA (amitryptilin) adrenergní - 2-rec…clonidin, dexmedetomidin adenosinový - A1 cholinergní - M1 Postreceptorové mechanismy Ca2+ PKC; COX-2 (PG)…NSA, paracetamol; NOS (NO)

role COX v zadních rozích míšních

Bolest - mechanismus účinku NSAID Inhibice produkce PG v místě tkáňového poškození (COX-2) Inhibice přenosu bolesti na míšní úrovni (COX-1 + COX-2)…intratékální aplikace inhibice NF-B ? Antagonizace NMDA receptorů antibradykininové, antileukotrienové působení (zánětlivá bolest)

Centrální mechanismus účinku inhibitorů COX Malmberg, Yaksh 1992 formalinový test i.t. aplikace NSA (indomethacin, flurbiprofen, ibuprofen, ASA, paracetamol) …..…..inhibice fáze 2

Prostaglandiny a bolest Periferně PGE2…………………….. hyperalgesie anti PGE2-Ab ruší tento úč. na periferii Centrálně postsynaptický mechanismus zvýšené vyplavování NMDA, SP inhibice glycinergní transmise SENZITIZACE: periferní x centrální ….hyperalgesie, alodynie

COX v míše (DH) COX-1 + COX-2 konstitutivně COX-2 inducibilně fce COX-2 převažuje iCOX-2 se indukuje za 2-4 h po stimulu účinek COX inhibitorů (neselektivní, COX-2 selekt.) při i.t. aplikaci okamžitě v modelech i.t. NMDA, sP za 30 min po perif. stimulaci (caragenin)

Mechanismus účinku NSAID Kyselina arachidonová NSAID: { Cyklooxygenáza Protizánětlivý účinek Analgetický účinek GIT toxicita Nefrotoxicita X Prostaglandiny Podpora ledvinných a destičkových funkcí Zánětlivá reakce a bolest Ochrana žaludeční sliznice Describes the mechanism of action of the arachidonic pathway as it was previously understood. The therapeutic benefit of NSA results from the inhibition of COX and a reduction in the production of prostaglandins responsible for inflammation and pain. NSA also inhibit the production of prostaglandins necessary for normal renal and platelet function and cytoprotection of the gastrointestinal mucosa. These toxic effects are a consequence of the non-specific action of NSA with inhibition of the production of cytoprotective prostaglandins. Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

Cyclooxygenáza při zánětu a bolesti Schematické znázornění Zánět, bolest COX-2 Prostaglandiny COX-1 Norma Zánět 9

Selektivita vůči COX-2 COX-2 / COX-1 poměr IC50 COX-2 : IC50 COX-1  hodnota indexu =  selektivita k COX-2 zcela vyvážený inhibitor - poměr = 1 více selektivnější ke COX-2 - poměr < 1 příklad: celecoxib IC50 pro COX-2 = 4 x 10 -8 mol/l IC50 pro COX-1 = 1,5 x 10 -5 mol/l je 375 x selektivnější pro COX-2

Stanovení selektivity NSAID biochemická - in vitro (izolovaný, rekombinantní enzym) poměr IC50, vysoká variabilita v závislosti na metodice první krok ve stanovení selektivity farmakologická - ex vivo (plná krev-trombocyty, monocyty) standardní metoda stanovení selektivity - surrogate marker klinické selektivity klinická - (poměr benefit / risk) srovnatelná účinnost s klasickými NSAID, bez ovlivnění produkce PG v GIT incidence PUB - endoskopie na zač. th. a po 3 měsících

Klasifikace inhibitorů COX COX-1 specifické - nízké dávky ASA (? do 100 mg) COX nespecifické - minimální rozdíl v DRC inhibice rekombinantní COX-1 versus COX-2 in vitro, poměr kolem 1 COX-2 preferenční - v nižších dávkách jen COX-2, ale při použití vyšších dávek inhibují také COX-1, 2-100x rozdíl v inhibičních koncentracích COX-2 specifické - v celém dávkovém rozmezí neovlivňují aktivitu COX-1, více než 100x rozdíl v inhibičních koncentracích

Klasifikace NSAID = inhibitorů COX COX-2/COX-1 0,3-12 0,4-9,5 0,5-13 2-6,1 0,7-3,6 0,1 0,08-0,09 0,08-0,2 0,007 0,004 COX-1 specifické nízké dávky ASA COX-nespecifické (smíšené) piroxicam naproxen indomethacin ibuprofen COX-2 preferenční ( 6-MNA ) ( etodolac ) meloxicam nimesulid COX-2 specifické celecoxib rofecoxib

Existence COX-3 Chandrasekharan, Simmons 2002 klonovány nové varianty COX-3 a pCOX-1 (pes) vznikají sestřihem (splicing) COX-1 genu ? mechanismus účinku paracetamolu a pyrazolonů ?

Selektivita neopioidních analgetik k cyklooxygenázám drug COX-1 COX-2 COX-3 paracetamol >1.000 460 aspirin 10 3,1 dipyrone 350 52 ibuprofen 2,4 5,7 0,24 Tab. IC50 values of selected analgesic-antipyretic drugs and NSAIDs

selektivita NSA k COX

COX-1 gen COX-2 gen klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní konstitutivní COX-3 konstitutivní COX-2b ? inducibilní COX-2 konstitutivní COX-2 inducibilní klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní Zánět (PGE2) GIT (PGE2, PGI2) - slizniční protekce Průtok-ledviny (PGE2, PGI2) Elektrolyty-ledviny (PGE2) Kardiovaskulární systém (PGI2) Trombocyty (TXA2) CNS (PGE2 - bolest, horečka) FYZIOLOGIE PATOFYZIOLOGIE

Non-COX mechanismy účinku NSA paracetamol, pyrazolony, R(-) izomery opioidní……..-receptory ??? NF- B…. indukce COX serotonin ?  uvolnění substance P vztah s jinými systémy (NO, iNOS, kanabinoidy)….souhra

COX….NO….endokanabinoidy

Kontroverzní otázky fyziologické (konstitutivní) funkce COX-2 ledviny - macula densa, Henleova klička, cévní řečiště COX-2 v cévní stěně - produkce prostacyklinu (v klinických studiích pozorována jen mírná retence natria) cyklická hormonální indukce COX-2 v myometriu proces angiogeneze remodelace kostní hmoty tolerance střevní sliznice vůči potravinovým antigenům COX-2 knock-out: renální poruchy, poruchy reprodukce, kostního metabolismu

Kontroverzní otázky - II Reparace postižení GIT zánětlivé postižení GIT (ulcerosní kolitita, H. pylori) hojení žaludečních vředů (adaptivní cytoprotekce) klinické studie nepotvrdily experimentální obavy COX-1 v místě zánětu COX-2 knock-out neztrácejí schopnost zánětlivé reakce (modulační fce; COX-1 inhibitory nemají protizánětlivé úč.)

COX-1 a pooperační bolest (Zhu 2003) 1 cm plantární řez-model pooperační bolesti intratékální aplikace COX inhibitorů ketorolac, SC-560 (COX-1), NS-398 (COX-2) max. COX-1 imunoreaktivita v DH 2. den ketorolac, SC-560… práh bolesti, NS-398…bez účinku

(snížení exprese mRNA) Koncepce COX-1 / COX-2 Kyselina arachidonová Glukokortikoidy (snížení exprese mRNA) (–) COX-1 (Konstitutivní) COX-2 (Indukovatelná) (–) NSAID Žaludek Střevo Ledviny Trombocyty Místo zánětu: Makrofágy Synoviocyty Endotelie On the basis of the early 1990s’ discoveries we now know that there are 2 pathways; COX-1 and COX-2. COX-1 is referred to as constitutive and is responsible for the protection of normal physiologically active prostaglandins that protect the GI tract and maintain normal platelet function. Inflammatory cytokines induce COX-2 which produce prostanoids that mediate inflammation and pain. All currently available NSA inhibit prostanoid produced by COX-1 and COX-2 and are therefore non-specific in their mode of action, controlling pain and inflammation but also causing adverse effects involving the GI tract, platelet and renal function. The goal is therefore to develop compounds that are specific for COX-2 while sparing the COX-1 pathway. Additional Information : COX-1 levels are relatively constant varying only 2 - 4 x COX-2 levels can increase by as much as 80x Glucocorticoids inhibit COX-2 via inhibition of mRNA and protein synthesis rather than by direct inhibition of the enzyme COX-2 is found in several synovial cell types in RA (Clifford et al, J Clin Inv: 1994, 93,1095) It is now recognised that COX-2 is also expressed constitutively in certain tissues such as brain (Kaufmann et al, PNAS, 1996, 93,2317-2321), kidney (Khan et al, Toxicol Pathol, 1998,26(1),137-42) and the female reproductive tract (Dinchuk JE et al, Nature, 1995,378,406-9). However it appears unlikely that inhibition of COX-2 will provide any unexpected adverse event profile since many of the NSA have been inhibiting this isoform of COX for many years. There is also evidence to suggest that COX-2 hyperexpression may result in pathological states in addition to RA in tissues where COX2 is routinely expressed (e.g., Alzheimers).

NSA vs. koxiby …akutní bolest účinnost srovnatelná rychlejší nástup účinku ! ? parenterální lékové formy (parecoxib) ? GIT snášenlivost ?-při krátkodobém podání srovnatelná ovlivnění hemokoagulace KV nežádoucí účinky alergické reakce-valde, pare (cele) cena !!!....úhrada 3-4 Kč/DDD vs. 30 - rofecoxib

stereoselektivita (chiralita) NSA ze skupiny derivátů kys. propionové dexketoprofen dexibuprofen

rychlost nástupu účinku ………………….tmax dexketoprofen trometamol 25 mg oral dexketoprofen trometamol 25 mg i.m.

Rychlost nástupu účinku Lékové formy: efervescentní tablety, cyklodextrin piroxicam Stereoizomery dexketoprofen, dexibuprofen Soli dexketoprofen tromethamol, ibuprofen arginat, ibuprofen lysinat, diclofenac K+ Kombinace + kofein (paracetamol, ibuprofen) + bikarbonát (paracetamol) + guaifenesin

dexketoprofen trometamol účinná látka Tmax diklofenak draselný 20-60 diklofenak sodný 120-180 ibuprofen 45-180 90 60-120 ketoprofen 60-90 beta-cyklodextrin + piroxicam 30-60 tiaprofenová kyselina nimesulid 70-165 celecoxib rofekoxib 120 tramadol tramadol retard 240-300 dexketoprofen trometamol 15-45 dexketoprofen trometamol (DEXOKET)…………15-45 min diclofenak draselný (VOLTAREN Rapid)…………20-60 min beta-cyklodextrin piroxicam (FLAMEXIN)…………30-60 min paracetamol bikarbonát (PANADOL Rapide)…….25-45 min koxiby, tramadol……………………………………...120 min srovnání t-max nesteroidních antirevmatik používaných k terapii akutní bolesti

NO-uvolňující NSA nitroaspirin, nitroparacetamol, nitroibuprofen…apod  výskyt gastrotoxicity ? vyšší účinnost..zatím neprokázána

preemptivní analgesie a NSA ? renesance s příchodem specifických COX-2 inhibitorů (rofecoxib) ? Moiniche 2002 Reuben 2000

multimodální analgesie NSA + slabé opioidy …fixní komb. (paracetamol + kodein, + tramadol, ibuprofen + oxycodon, …) NSA + silné opiody – „sparing effect“ – pooperační bolest NSA + NMDA antag. (ketamin, memantin) NSA + gabapentin u pooperační bolesti

farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost nízký efekt prvního průchodu játry (first pass) rychlý nástup účinku (krátký tmax) dobrá distruibuce do periferních tkání a CNS v případě NSA krátký biologický poločas…nízké riziko kumulace a gastropatie nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

MQ Quay 2000

Hodnoty NNT analgetik v terapii akutní bolesti

účinnost neopioidní vs. opioidní analgetika

koxib srovnávané analgetikum indikace počet pacientů výsledek citace celecoxib 200 ibuprofen 400 extrakce 3. moláru 174 CEL<IBU (Doyle et al., 2002) rofecoxib 50 272 ROF=IBU>CEL (Malmstrom et al., 1999) ibuprofen 600 výron kotníku 445 CEL=IBU (Ekman et al., 2002) paracetamol 1000 + hydrocodon 10 pooperační ortopedická bolest 418 CEL≥PAR+HYD (Gimbel et al., 2001) rofecoxib 25, 50 naproxen 550 ortopedický výkon 218 ROF50=NAP>ROF25 (Reicin et al., 2001) rofecoxib 25,50 dysmenorhea 127 ROF=NAP (Morrison et al., 1999) paracetamol 600 + kodein 60 393 ROF>PAR+KOD (Chang et al., 2001) diclofenac 50 305 ROF>DIC (Chang et al., 2002) parecoxib 20, 40 im ketorolac 60 im 304 PAR=KET (Daniels et al., 2001) valdecoxib 40 203 VAL>ROF (Fricke et al., 2002) valdecoxib 20, 40 ??? VAL=NAP (Daniels et al., 2002) paracetamol 1000 + oxycodon 10 406 VAL=PAR+OXY (Daniels et al. 2002) etoricoxib 120 indomethacin 150 dnavý záchvat 150 ETO=IND (Schumacher, Jr. et al., 2002)

Snášenlivost NSA GIT: srovnání různých NSA - hodnocení - experimentální (COX-1/COX-2), - klinická RCT (hodnocení PUB, gastroskopie), farmakoepidemiologie (case-control, PMS, PEM, …)

Cyclooxygenáza: Zánět a Bolest COX-2 Zánět, bolest Prostaglandins COX-1 COX-1 COX-1 COX-1 Normal Zánět NSA COX-2 inhibitor *Animal model Smith et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:13313–13318.

Hospitalisations due to complications associated with NSAID use are a problem in elderly patients

In 1938 Douthwaite and Lintott provided the first endoscopic evidence that aspirin caused gastric mucosal damage. Images show gastric antrum before (left) and after (right) administration of aspirin (reproduced from Douthwaite AH, Lintott JAM. Lancet 1938;ii:1222-5)

NNT (terapie NSA > 2 měsíce = 1960 (909-2500)

Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok) GI komplikace u NSA Krvácení a perforace GIT (na 1000 nemocných/rok) Same data as for prior slide, expressed in graph format. Patient-years exposure stated for each NSA in the reference and also given in slide 12. NB Because this was an observational study there may be confounding by indication, i.e., a doctor may select a given NSA or NSA dose taking into account risk factors or need for a given therapeutic effect. It is therefore the range of complication rates (2-20 per 1000) which is therefore of interest with a median of around 7 per 1000, and the conclusion that all these rates are greater than in a non-NSA taking population [See GI safety slide 28] rather than the absolute rate for any given NSA. MacDonald et al. BMJ. 1997, 315,1333-1337

GIT - snášenlivost

Relativní riziko GIT krvácení po NSA Bez NSA…………………..1 ibuprofen…………………2,1 diclofenac………………..2,7 ketoprofen……………….3,2 naproxen…………………4,3 indomethacin……………5,5 piroxicam………………..9,5 ketorolac………………..24,7 [Rodriguez 1998]

Relatvní riziko GIT toxicity oproti ibuprofenu Ibuprofen…………….1,0 (platí jen pro dávky1200/d) fenoprofen…………...1,6 ASA……………………1,6 diclofenac…………….1,8 naproxen………………2,2 indomethacin…………2,4 piroxicam……………..3,8 ketoprofen…………….4,2 azapropazon………….9,2 [Henry 1996]

Mortalita 7 vybraných chorob v r. 1997 - USA M.M. WOLFE, 1999

diclofenak + omeprazol vs. celecoxib Chan, Dec 2002 287 pacientů se zhojeným vředem celecoxib 2 x 200 mg vs. diclofenak 2 x 75 mg XR + omeprazol 1 x 20 mg 6 měsíců

diclofenak + omeprazol vs. celecoxib cena k 1.1.2003: průměrná cena neselektivních NSA………………….3-5 Kč/DDD generický omeprazol 10 Kč/DDD celecoxib………….41 Kč/DDD rofecoxib………….52 (102 Ceeox) Kč/DDD

Řešení NSA gastropatie použití paracetamolu nebo paracetamol + kodein, tramadolu COX-2 specifické léky (koxiby-!renální, kardiovaskulární účinky, rychlost nástupu úč., kožní reakce) klasické NSA + IPP (omeprazol) lokální aplikace NSA

Prognóza u 90 pacientů s krvácejícím vředem Vyléčení Zemřelí NSA 48 (85,7%) 8 (14,3%)* bez NSA 33 (97,3%) 1 (2,7%) Celkem 81 (90%) 9 (10%) *p < 0,05 Lukáš a kol. 2000, IV.interní klinika VFN Praha

Algoritmus léčby běžných bolestí muskuloskeletální vertebtogenní hlavy zubů při lehčích úrazech při akutních infekčních onemocněních dysmenorhea

I. stupeň…………mírná bolest bez GI rizik: NSA v analgetické dávce s GI rizikem: PAR 650-1000 mg, TRA 75-100 II. stupeň……….střední až silná bolest NSA (při KI vynechat) paracetamol (650-1000) + kodein 60 par + tramadol 75 metamizol 500-1000 rofecoxib 50 III. stupeň……….velmi silná bolest silné opioidy: pethidin, morfin, oxycodon

Nejčastější omyly při použití analgetik - I kodein a tramadol jsou silná analgetika jsou slabší než NSA a paracetamol v analgetické dávce morfin 2 mg iv je dostatečná dávka bolusová dávka by měla být 0,05-0,1 mg/kg krátkodobé použití opioidů vede ke vzniku závislosti Boston..11.882 pacientů…..jen 4 později závislost parenterální, příp. rektální aplikace NSA je méně gastrotoxická ! především systémový účinek NSA jsou analgeticky účinnější než paracetamol 4000 mg PAR = 1200 mg IBU

Nejčastější omyly při použití analgetik - II analgetický účinek NSA roste s dávkou NSA mají stropový analgetický účinek………….protizánětlivé inhibitory COX-2 jsou analgeticky účinnější než neselektivní COX jsou srovnatelné a mají pomalejší nástup účinku

hlavní zásady FT akutní bolesti individuální rozdílnost v účinnosti a bezpečnosti… anamnéza, brzká kontrola dostatečně silné analgetikum v dostatečné dávce přednost rychlému nástupu účinku pozor na některé mýty … riziko závislosti na opiátech při krátkodobé aplikaci, toxicita kombinací zásadní používání podle potřeby vs. chronické bolesti

KOMBINOVANÁ ANALGETIKA

Jsou analgetické kombinace racionální ? ANO, ale jen po důkladném experimentálním a klinickém důkazu. VÝHODY: možnost použít nižší dávky  nižší incidence NÚ synergický účinek ovlivnění bolesti na různých úrovních

CPMP: doporučení pro kombinované přípravky (1996) potenciální výhody zlepšení poměru benefit/risk použití nižších dávek a nižší výskyt NÚ zjednodušení terapie (hyt, astma) srovnatelná farmakokinetika dostatečný popis vzájemné interakce max. 2-3 složky dose-response analýza účinnost a bezpečnost preklinická a klinická

klasifikace analg. kombinací 1 + 1 < 2 …subadice 1 + 1 = 2 … adice 1 + 1 > 2 … synergie

MINULOST historie analgetických kombinací 50.-60. léta…různé nebezpečné kombinace: phenacetin, aminophenazon, barbituráty, belladona alkaloids, sympatomimetika, …  nefrotoxicita, hepatotoxicita, riziko závislosti bez důkazu účinnosti a racionality  …diskreditace kombinovaných analgetik

MINULOST Jak pejsek a kočička vařili dort

spotřeby analgetik v ČR první polovina roku 2000 ALNAGON……..4,3 mil DDD ASA+kofein+kodein+fenobarbital DINYL…………..680 tis. DDD fenacetin+aminofenazon+allobarbital +butobarbital+kofein EUNALGIT………380 tis. DDD aminofenazon+allobarbital pyrazolony (propyfenazon, metamizol) riziko agranulocytózy přeceněno VALETOL…paracetamol + propyfenazon ???

Transmission and modulation of pain impulses

SOUČASNOST anesteziologie intratékální / epidurální aplikace (minimalizace systémových NÚ) opioidy (fentanyl, sufentanil, remifentanil + 2-agonisté (clonidin + dexmedetomidin) + BDZ (midazolam) + ketamin …. analgosedace

NSA + paracetamol aditivní (doplňkový) účinek 360 mg ASA + 360 mg PAR = 720 ASA nebo PAR ? různé mechanismy účinku ? ?  NSA gastropatie … po ASA na dávce nezávislá ! málo klinických důkazů ? ASA urychluje absorpci PAR (Gennaro 1981)

ASA + paracetamol klinická studie s 33 pacienty s nádorovou bolestí Wallenstein 1975

NSA, paracetamol + opioidy (kodein, hydrocodon, oxycodon) ? synergní analgetický efekt ? NNT paracetamol 1000 mg……………………………………….5 kodein 60 mg..………………………………………………..18 paracetamol 1000 + kodein 60……...…………………..2 1. paracetamol 2. ASA 3. NSA (ibuprofen) (propoxyfen, hydromorfon) paracetamol 325 + tramadol 37,5 (naproxen) = paracetamol 300 + kodein 30

PAR 600 mg + kodein 60 mg klinická studie s 80 pacienty s pooperační bolestí Beaver 1980

ASA 600 mg + kodein 32 mg klinická studie s 11 pacienty s nádorovou bolestí Houde 1965

NSA, paracetamol + kofein metaanalýza 30 studií s > 10.000 pacienty pooperační bolest, bolesti hlavy, kofein - 65-135 mg …relat. účinnost kombinací = 1,41 (1,23 - 1,65) (Laska 1984) ASA …800-1000 mg paracetamol…1000 mg ASA 500 + paracetamol 500 mg ibuprofen 400 mg kofein - ? analgetický účinek ?…adenosinové rec. DH kofein inhibuje syntézu PGE2 v mikroglii…(Fiebich 2000) ! farmakokinetický efekt... absorpce kyselých látek

Ibuprofen + kofein McQuay 1996: n=218; extrakce 3M IBU 200 + KOF 100 (200) > IBU 200; IBU 400 KOF urychlil nástup účinku IBU !

Ibuprofen + kodein, kofein (Po, Zhang 1998; metaanalýza )

NSA, paracetamol + guaifenesin expektorans, myorelaxans, mírné sedativum a anxiolytikum ? mechanismus účinku…glycin, GABA ? ASA, PAR + guaifenesin….analget účinku a  toxicity (Kršiak, Tomašíková 1979, 1980) PAR 325 + G 200 = GAUJANAL PAR 325 + G 125 + Kof 70 = ATARALGIN > 9 mil. DDD / 1. Q 2000 G urychluje absorpci PAR o 50 % (Perlík 1988)

BUDOUCNOST ? adrenergní systém…descendentní inhibiční 2-receptory v zadních rozích míšních…. 2A clonidin…..zánětlivá, neuropatická bolest (hyperalgesie, alodynie) presynaptická inhibice uvolňování GLU clonidin + morfin…..synergie ! NÚ……sedace, hypotenze  selektivnější (dexmedetomidin)

BUDOUCNOST ? morfin + nimodipin  synergie klinická studie; n=54; nádorová bolest………………Santillan 1998 morfin + ketorolac  synergie neuropatická bolest u potkanů………………………….Lashbrook 1999 morfin + gabapentin  adice klinická studie, chladový test, dobrovolnící…………Eckhardt 2000 morfin + oxycodon  synergie tail-flick u potkanů…………………………………………..Ross 2000 PAR, DIC, KETO + neostigmin  synergie writhing test……………………………………………………Miranda 2002 fentanyl + dexketoprofen  synergie SMU záznam po mechanické stimulaci, potkani……Gaitan 2002

ZÁVĚRY Minulost Současnost Budoucnost stále přetrvávají obsolentní kombinace Současnost dostatečný klinický průkaz (+ metaanalýzy) není znám mechanismus (kofein, guaifenesin) nízká úroveň inovace Budoucnost dokonalé poznání mechanismů bolesti robustní farmakologický průkaz GABA, adrenergní, NMDA, Ach……………..

tzv. ADJUVANCIA

klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti membrány – stabilizující léčiva antiepileptika carbamazepin, fenytoin, valproát antiarytmika lidocain, mexiletin  inhibice v zadních rozích clonazepam, gabapentin antidepresiva amitriptylin, imipramin, fluoxetin GABA-B agonisté…..baclofen

léky v terapii neuropatické bolesti léky 1. volby antidepresiva antiepileptika opioidy lokální léčiva (lidokainové náplasti) Rowbotham 2000

TCA první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti vs. SSRI: diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin !? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění NA + 5-HT + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ??? + sympatolytické účinky

TCA - NÚ anticholinergní NÚ: sucho v ústech, zácpa kognitivní fce !, sedace, ortostatická hypotenze převodní poruchy – QT interval ! sexuální dysfunkce ! suicidální chování - předávkování

AED, antiarytmika podobný mechanismus u neuropat. bolesti blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin) procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti blokátory Na+ (CBZ, VLP, LTG) vs. non-blokátory Na+ (TPM, GBP)

Tab. 4. Nové farmakologické cíle pro analgetika (podle Brune 2002) Molekulární cíl prototypová látka poznámka periferní nervový systém Agonisté periferních opioidních receptorů látky povahy tetrapeptidů zatím nepřesvědčivé výsledky v klinických studiích Blokátory vaniloidních receptorů capsazepin nejsou klinické studie Blokátory tetrodotoxin rezistentních Na+ kanálů periferní i centrální nervový systém Antagonisté receptorů pro prostaglandiny (EP 1-3) Agonisté kanabinoidních receptorů methanandamid slabé analgetické účinky centrální nervový systém Antagonisté nociceptinu Agonisté nocistatinu peptidy zatím nejsou látky vhodné pro podání u člověka Blokátory N-typu Ca2+ kanálů ziconotid nežádoucí účinky (jen intratekální aplikace) Antagonisté 2-receptorů clonidin dexmedetomidin sedace, hypotenze Antagonisté substance P neúspěch v klinických studiích Inhibitory protein kinázy C Blokátory NMDA receptorů Analoga GABA pregabalin zatím nedostatek klinických studií