Nesteroidní antirevmatika Léčba revmatických onemocnění FT neuropatické bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 2. LF UK.

Prezentace na téma: "Nesteroidní antirevmatika Léčba revmatických onemocnění FT neuropatické bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 2. LF UK."— Transkript prezentace:

1 Nesteroidní antirevmatika Léčba revmatických onemocnění FT neuropatické bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 2. LF UK

2 opioidy – silné, slabé neopioidní (COX-inhibitory) NSA paracetamol tzv. adjuvancia (neuropatická bolest)

3 BOLEST NOCICEPTIVNÍ zánětlivá traumatická ischemická NEUROPATICKÁ NÁDOROVÁ COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin

4 Klasifikace bolesti Nociceptivní – sec. Zánětlivá – sec. – h. –Plastické změny, centrální senzitizace –Pravděpodobně ji již nemůžeme považovat za čistě nociceptivní Neuropatická – dny-měsíce Dysfunkční –IBS, fibromyalgië, tenzní bolesti hlavy b,k

5 Protizánětlivý účinek Analgetický účinek GIT toxicita Nefrotoxicita Kyselina arachidonová Cyklooxygenáza Prostaglandiny NSAID: X Zánětlivá reakce a bolest Podpora ledvinných a destičkových funkcí Ochrana žaludeční sliznice { Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34. Mechanismus účinku NSAID

6 Rozdíly mezi NSA  farmakodynamické  COX-selektivita  farmakokinetické  rychlost nástupů, délka trvání  účinnost/indikace  akutní/chronická bolest, revmatologická indikace  bezpečnost (GIT, KV)  cena

7 Klasifikace NSAID = inhibitorů COX COX-1 selektivní –nízké dávky ASA COX-neselektivní (smíšené) –piroxicam –naproxen –indomethacin –ibuprofen COX-2 preferenční –( 6-MNA ) –( etodolac ) –meloxicam –nimesulid COX-2 selektivní –celecoxib –rofecoxib COX-2/COX-1 0,3-12 0,4-9,5 0,5-13 2-6,1 0,7-3,6 0,1 0,08-0,09 0,08-0,2 0,007 0,004

8 SELEKTIVITA ke COX-2/1 Podle Warner 1999

9 9 Koncepce COX-1 / COX-2 Glukokortikoidy (snížení exprese mRNA) Kyselina arachidonová COX-1(Konstitutivní) COX-2(Indukovatelná) ŽaludekStřevoLedvinyTrombocyty Místo zánětu: n Makrofágy n Synoviocyty n Endotelie (–) (–) NSAID

10

11

12

13 NSA, ?paracetamol NSA, opioidy opioidy ? paracetamol Mechanismus účinku analgetik

14 Prostaglandiny a bolest Periferně –PGE 2 …………………….. hyperalgesie –anti PGE 2 -Ab ruší tento úč. na periferii Centrálně –postsynaptický mechanismus zvýšené vyplavování NMDA, SP inhibice glycinergní transmise SENZITIZACE: periferní x centrální –….hyperalgesie, alodynie

15 nežádoucí účinky NSA dominuje NSA gastropatie Užívání NSA - 10-20% trpí dyspepsií 1 rok léčby….13/1000 (RA) a 7,3/1000 (OA) pacientů min. jednu GI závažnou příhodu (PUB) USA….každoročně hospitalizováno 100.000 pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře 16.500 osob Srovnatelný počet zemře v USA na AIDS ! V ČR (extrapolace)….5.000 hospitalizací a 800 úmrtí

16 J M Seager, C J Hawkey, BMJ, 2001;323:1236-1239 Hospitalizace pro nežádoucí účinky způsobené NSA:

17 Renální postižení po NSA ve věkových skupinách Dieppe - 2004

18 Rizikové faktory pro vznik gastropatie z NSA Vředová choroba v anamnéze (i rodinné) Věk nad 65 let Současná terapie: KAS (antiagregační terapie), kortikoidy, antikoagulancii NSA užívané ve vysokých dávkách Krvácení do horní části GIT v anamnéze Přítomnost Helicobacter pylori Nespecifické střevní záněty Kouření, alkoholismus

19 Riendeau: JPET 2001 podobně také Patrignani 2002 poměr COX-1/COX-2 selektivity vybraných NSA test z plné lidské krve (human whole-blood assay)

20

21 osud koxibů rofecoxib studie VIGOR….2001: 4x více IM > naproxen studie APROVe u FAP, po 18 měsících; 2x vyšší riziko trombotických příhod (IM, CMP) vs. placebo valdecoxib jaro 2005 – kožní NÚ, ? kardiotoxicita - stažen etoricoxib v ČR niky neuveden – studie MEDAL parecoxib jediný parenterální koxib, krátkodobá aplikace celecoxib poslední „mohykán“; ? selektivita

22 studie VIGOR 8076 pacientů; 9 měsíců komplikace vředů (perforace, krvácení, obstrukce) 0,6 vs. 1,4 / 100 pacientoroků; RR=0,4 (p=0,005) výskyt IM: 0,1 (naproxen) – 0,4 (rof) KV mortalita – stejná ! neužívali aspirin ! IM ve studii CLASS: 0,3% (cel i NSA) !

23 naproxen = kardioprotektivní ? Solomon 2002 case-control studie = retrospektivní

24 COX-1/2 v KV systému Hinz 2002

25 Whelton 2001, 2002; 6-týdenní studie, pacienti s OA > 65 let

26 preferenční COX-2 inhibitory v ČR Rychlost nástupu účinku –nimesulid……………do 30 min (t-max=1-3 h) –meloxikam………….do 90 min (t-max=4-11 h) Biologický poločas nimesulid…………..4-6 hod…….2x denně Meloxicam…………15-20 hod …1x denně ………..použití u akutních vs. chronických bolestí !!!!

27 gastrointestinální riziko (věk, anamnéza vředu, antikoagulancia, kortikosteroidy) - + Neselektivní NSA COX-2 nebo neselektivní NSA + PPI Neselektivní NSA + aspirin NSA (sel/nesel) + aspirin + PPI kardiovaskulární riziko (anamnéza IM, AP, CMP, TIA, bypass) - +

28 Akutní vs. chronická bolest  rozdílné požadavky na farmakokinetiku  AKUTNÍ.......rychlý nástup účinku...on demand... T-max  CHRONICKÁ.......dlouhé působení... podle hodin (around the clock)... T 1/2

29 FARMAKOKINETIKA

30 Akutní vs. Chronická bolest Rozdílné požadavky na farmakokinetiku AKUTNÍ.......rychlý nástup účinku...on demand... T-max CHRONICKÁ.......dlouhé působení... podle hodin (around the clock)... T 1/2

31 farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost nízký efekt prvního průchodu játry (first-pass effect) rychlý nástup účinku (krátký t max ) dobrá distribuce do periferních tkání a CNS nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

32 farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost nízký efekt prvního průchodu játry (first pass) rychlý nástup účinku (krátký t max ) dobrá distribuce do periferních tkání a CNS nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

33 Rychlost nástupu účinku Lékové formy: –efervescentní tablety, beta-cyklodextrin piroxicam Stereoizomery –dexketoprofen, dexibuprofen Soli –dexketoprofen tromethamol, ibuprofen arginat, ibuprofen lysinat, diclofenac K+ Kombinace –+ kofein (paracetamol, ibuprofen) –+ bikarbonát (paracetamol) –+ guaifenesin

34 NSA podle délky biol. poločasu KRÁTKÝ (  5 hodin).....3-4 x denně –Aspirin, ibuprofen, diclofenak, indomethacin, flurbiprofen, kys. Tiaprofenová STŘEDNÍ (5-15 hodin).....2 x denně –Nimesulid, naproxen, celecoxib, –Diclofenak DUO DLOUHÝ (> 15 hodin).......1 x denně –Piroxixam, meloxicam, nabumeton, oxaprozin, rofecoxib –Diclofenak DR, Profenid SR

35 multimodální analgesie NSA + slabé opioidy …fixní komb. – (paracetamol + kodein, + tramadol, ibuprofen + oxycodon, …) NSA + silné opiody – „sparing effect“ – pooperační bolest NSA + NMDA antag. (ketamin, memantin) NSA + gabapentin u pooperační bolesti

36 Mortalita spojená s krátkodobým podáváním neopioidních analgetik Andrade 1998

37 roční mortalita standardizovaná na 1 mil. obyvatel Andrade 1998

38 NNT (terapie NSA > 2 měsíce = 1960 (909-2500)

39 Řešení NSA gastropatie použití paracetamolu nebo paracetamol + kodein, tramadolu COX-2 specifické léky (koxiby-!renální, kardiovaskulární účinky, rychlost nástupu úč., kožní reakce) klasické NSA + IPP (omeprazol) lokální aplikace NSA

40 Nejčastější omyly při použití analgetik - I kodein a tramadol jsou silná analgetika –jsou slabší než NSA a paracetamol v analgetické dávce morfin 2 mg iv je dostatečná dávka –bolusová dávka by měla být 0,05-0,1 mg/kg krátkodobé použití opioidů vede ke vzniku závislosti –Boston..11.882 pacientů…..jen 4 později závislost parenterální, příp. rektální aplikace NSA je méně gastrotoxická –! především systémový účinek NSA jsou analgeticky účinnější než paracetamol –4000 mg PAR = 1200 mg IBU

41 Nejčastější omyly při použití analgetik - II analgetický účinek NSA roste s dávkou –NSA mají stropový analgetický účinek………….protizánětlivé inhibitory COX-2 jsou analgeticky účinnější než neselektivní COX –jsou srovnatelné a mají pomalejší nástup účinku

42 hlavní zásady FT akutní bolesti individuální rozdílnost v účinnosti a bezpečnosti… anamnéza, brzká kontrola dostatečně silné analgetikum v dostatečné dávce přednost rychlému nástupu účinku pozor na některé mýty … riziko závislosti na opioátech při krátkodobé aplikaci, toxicita kombinací zásadní používání podle potřeby vs. chronické bolesti

43 P ODLE KLASIFIKACE BOLESTI

44 neuropatická bolest „bolest vyvolaná poškozením nebo dysfunkcí senzorických drah na periferii nebo v centrálním nervovém systému“

45 prevalence neuropatické bolesti Diabetická neuropatie – 11-35 % diabetiků vyvine neuropatickou bolest Postherpetická neuralgie – prevalence PHN v jedné studii – 3,6 % u starších pacientů CMP – až 8% má centrální neuropatickou bolest Low-back pain – často neuropatická složka, radikulární bolest u 1,5 – 4,3 % populace Častý výskyt post-chirurgické bolesti, traumata nervů, aj. C. Woolf – IASP Sydney 2005 : „Neuropatická bolest je neurodegenerativní onemocnění“

46 46 Prevalence neuropatické bolesti v Evropě n=14.986 – telefonicky + lékař Patients with axial back pain with a neuropathic component included in the survey Data on file. Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey 7.5% 6.4% 6.0% 7.7%

47 LÉČBA NEUROPATICKÉ BOLESTI TCA (amytriptylin)  SNRI (venlafaxin, duloxetin) DNRI (bupropion) CBZ, PHT  gabapentin, pregabalin Morfin  oxycodon, tramadol ANTIDEPRESIVAANTIEPILEPTIKA OPIOIDY Lokální farmaka

48 Mechanismy účinku léčiv v terapii neuropatické bolesti podle Beydoun 2003 MÍCHA mozek descendentní inhibice NA/5-HT opioidní rec. TCA, SSRI, SNRI tramadol opioidy centrální senzitizace Ca 2+ : GBP, PGB, LTG, LVT NMDA: ketamin, dextromethorphan periferní senzitizace Na + : CBZ, PHT, TPM, LTG lidocain, mexiletin TCA

49 venlafaxin, bupropion venlafaxin….. Rowbotham 2004 –diabetická neuropatie, 6-týdnů, n=244, NNT = 4,5 bupropion……… Semenchuk 2001 různé neuropatie, n=41, 6 týdnů, vs. placebo NNT = 1,6 ?!

50 duloxetin – SNRI –studie u diabetické neuropatie –12-týdenní, n=457 Goldstein – PAIN 2005

51 NMDA antagonisté … smíšené výsledky Ketamin –silný NMDA blokátor –vysoký výskyt NÚ –možnost lokální aplikace Dextrometorfan –… + diabetická, posttraumatická neuropatie –… - trigeminální neuropatie Memantin –jen malé klinické studie se smíšenými výsledky

52 KALCIOVÉ KANÁLY V CNS Zadní rohy míšní – vyplavení neurotransmiterů (glu, sP) v první synapsi dráhy bolesti Gabapentin, pregabalin Ziconotid, leconotid – blokáda N-typu Ca2+ kanálů

53 53 I II III IV  11 Extracelulární prostor II-III  22 Pregabalin Pregabalin se váže na  2 -  podjednotku napětím řízených kalciových kanálů  Cytoplasma Arikkath and Campbell. Curr Opin Neurobiol. 2003;(3):298-307. Lipidová dvojvrstva vazba 3-10 x silnější > gabapentin

54 54 Pregabalin moduluje hyperexcitované neurony *Does not affect Ca ++ influx in normal neurons

55 Morfin + gabapentin gabapentin + morfin u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie n=57; cross-over design; 5-týdenní sledování Gilron – NEJM 2005

56 klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti membrány – stabilizující léčiva –antiepileptika carbamazepin, fenytoin, valproát –antiarytmika lidocain, mexiletin  inhibice v zadních rozích –antiepileptika clonazepam, gabapentin –antidepresiva amitriptylin, imipramin, fluoxetin –GABA-B agonisté…..baclofen

57

58 léky v terapii neuropatické bolesti léky 1. volby –antidepresiva –antiepileptika –opioidy –lokální léčiva (lidokainové náplasti) –Rowbotham 2000

59 TCA první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti vs. SSRI: –diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin –postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin –!? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění NA + 5-HT + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ??? + sympatolytické účinky

60 TCA - NÚ –anticholinergní NÚ: sucho v ústech, zácpa –kognitivní fce !, sedace, ortostatická hypotenze –převodní poruchy – QT interval ! –sexuální dysfunkce –! suicidální chování - předávkování

61 AED, antiarytmika podobný mechanismus u neuropat. bolesti –blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin) –procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti blokátory Na+ (CBZ, VLP, LTG) vs. non- blokátory Na+ (TPM, GBP)

62 8% K APSAICIN (QUTENZA) Agonista vaniloidních TRPV1 receptorů – desenzitizace Postherpetická neuropatie, HIV neuropatie Výhoda aplikace 1x za 3 měsíce Nízký výskyt systémových NÚ Možnost kombinované terapie

63 ÚČINNOST KAPSAICINU 8% Klinické studie fáze III (Backonja 2009) 44% respondérů (min. 30% pokles v NPRS)

64 5% LIDOKAIN (VERSATIS) FDA registrace již v roce 1999 Patologická exprese periferních Na+ kanálů jako podklad pro hyperalgesii a alodynii Lidokain je blokátorem těchto kanálů Postherpetická neuropatie, (diabetická neuropatie) Head-to-head studie vs. Pregabalin – Respondéři (min 2-stupňový pokles): 66,4 vs. 61,5% Zlepšení kvality života u 2/3 pacientů

65 BUDOUCNOST (…DOUFEJME, ŽE BLÍZKÁ) Kanabinoidní systém – CB – 1 receptory – neurony – CNS i periferie – CB – 2 receptory – imunitní buňky, mikroglie, keratinocyty – analgesie v mnoha modelech neuropatické bolesti po perifererní i centrální aplikaci (anandamid – AEA) – dalším cílem FAAH NGF (Nerve Growth Factor) – Antagonizace monoklonálními protilátkami – Tanezumab (Pfizer) – low back pain – očekáván 2012 Gliové buňky – Při chronických bolestech dochází k aktivaci zej. mikroglie – Ibudilast blokuje uvolnění zánětlivých faktorů (cytokinů)

66 MODERNÍ LÉČBA V REVMATOLOGII = BIOLOGICKÁ

67 ANTI TNF- 

68 INDIKACE Revmatoidní artritida (RA) Juvenilní idiopatická artritida (JIA) Psoriatická artritida (PsA) Ankylozující spondylitida (AS) Psoriáza Crohnova nemoc Ulcerativní kolitida

69 CONFIDENTIAL DAS28 Remission (Primary Endpoint) and DAS Remission at Week 52 49.8 * *P<0.001 51.3 * 27.8

70 CONFIDENTIAL DAS28 remission (<2.6 LOCF) over time *   p<0.001; * p=0.002       

71 25%-75% kvantiles median 5 – 95 % kvantiles REMICADE HUMIRA ENBREL W0W10W22W38W54 Weeks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 DAS28 score EVALUATION OF TREATMENT EFFICACY: DAS28 SCORE Individual drugs (Remicade, Humira, Enbrel)

72 ANTI-TNF – ZABRÁNĚNÍ PROGRESE RA

73 Tuberculosis in ATTRA registry Median time to development of TBC: 18 months Incidence: 5/2269 = 220/100 000 patients / years DrugDiagnosisMTXTime Locali- zacion DeathRTGTSTQuantiferon 1.Remicade RA 3 years Yes 16 months LungNonegat Not done 2.Remicade RA 21 years Yes 8 months Lung + disem Yesnegat Not done 3.Remicade RA 20 years Yes 46 months Lung + disem YesnegatNegat Not done 4.Remicade RA 9 years Yes 15 months LungYesnegatNegat Not done 5.Enbrel RA 34 years yes 6 months LungNonegatNegat Not done