Časná léčba DM 2. typu ve světle nových guidlines MUDr. Jitka Jurková Diabetologické centrum Městská nemocnice Ostrava Ostrava 13.5.2015

2015

Při volbě terapie záleží na spoustě faktorů, ale chceme hlavně bezpečnost a jednoduchost 3

Kazuistiky – volba terapie Individualizovaná léčba: Věk Zaměstnání Hmotnost Komorbidity Trvání diabetu Účinnost Bezpečnost Snášenlivost Přání pacienta Cena

DPP4 inhibitory SAXAGLIPTIN

Gliptiny – mechanismus účinku Inkretinové hormony (GLP-1 a GIP) ↓ glykémii stimulací inzulinové sekrece a potlačením sekrece glukagonu Endogenní GLP-1 je inaktivován enzymem DPP4 Inhibice DPP4 → prodloužení poločasu GLP-1 + zesílení jeho účinku ↓ postprandiální, méně i ↓lačné glykémie ↓ HbA1c o 0.4-0.8% ↓ hladiny glukagonu Zlepšení citlivosti a i β buněk pankr. ke glukóze Mírné ↓ chuti k jídlu

Gliptiny – využití, výhody, nevýhody Indikace srovnatelné s deriváty SU Minimální výskyt hypoglykémií Hmotnostní neutralita Slabší hypoglykemizující účinek Vyšší cena

Kazuistika I. - NO DM 2. typu 5 let Mikrovaskulární komplikace: lehká periferní neuropatie DKK Dosud bez makrovaskulárních komplikací LAB.: HbA1c 6.5 %, FPG 9-11 mmol/l, PPG 10-12 mmol/l, norm. ren. a jaterní funkce TH.: metformin (Glucophage 2000 mg/den)

Kazuistika I.- anamnéza M.T., 56 let RA: otec + v 50 letech na IM, matka HTN AA: negativní PSA: podnikatel, nekuřák, fotbal rekreačně OA: HTN, HLP, obezita (BMI 32) FA: perindopril 10 mg/den, atorvastatin 10 mg/den, fenofibrát 267 mg/den

Kazuistika I. – úprava terapie Kombinovaný preparát Komboglyze 2.5 mg/1000 mg 2x denně LAB.: Po 6 měs.: HbA1c 5.1 %, FPG 5.8-6.9 mmol/l, PPG do 8.7 mmol/l Hmotnost -4kg/6měs. (podíl dietní reedukace a zvýšení pohybové aktivity) Absence hypoglykémií Dobrá tolerance

GLP-1 receptoroví agonisté EXENATID

Exenatid QW

Kazuistika II. J.B., 51 let OA: DM2 5 let, bez chron. komplikací, obezita 2. st., smíšená HLP s norm. HDL cholesterolem, hypertenze LAB.: FPG 8.1, PPG 12.5, HbA1c 63 mmol/mol, C peptid na lačno 1800 … po snídani 3160, renální a jaterní funkce v normě FA: od PL gliklazid (Diaprel MR 30 mg 1-0-0), dále rosuvastatin 10 mg tbl. a ramipril 10 mg tbl.

Kazuistika II. pokračování Úprava diabetické TH.: Metformin (Glucophage 1000 mg tbl. 1-0-1) /postupná titrace dle tolerance/, gliklazid vysazen Do kombinace Bydureon 2 mg inj. 1x/týden Kontrolní LAB.: po 3 měs.: FPG 6.3, PPG 8.7, HbA1c 54 mmol/mol Hmotnost: redukce hmotnosti -2.5 kg/3 měs. Edukace o dietních a režim. opatřeních

Kazuistika II.pokračování… Kontrolní LAB. po roce kombinované terapie exenatid QW + metformin: FPG 5.1, PPG 7.4, HbA1c 4.6 mmol/mol Absence hypoglykémických epizod Dobrá subj. tolerance léku Hmotnost pacienta po dobu užívání klesla o 9 kg za 1 rok (podíl režimových a dietních opatření)

SGLT2 inhibitory DAPAGLIFLOZIN

Normální homeostáza glukózy1,2 In normal physiological situations, the amount of glucose stored in the body is approximately 450 g, of which around 250 g turns over daily. In 1 day, the brain alone requires approximately 125 g of glucose, with the remaining 125 g taken up into the rest of the body.1 A normal diet provides ~180 g of glucose each day, with stored glucose and gluconeogenesis (mainly from the liver and kidneys) bridging the difference between the amount of glucose consumed in the diet and the amount that is utilised in the body.1 The kidneys filter and reabsorb ~180 g of glucose each day and consequently, virtually no glucose (<0.5 g in a day) is excreted in the urine.1 Reference Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. Normální homeostáza glukózy1,2 Rovnováha ~0 g/den Příjem glukózy ~250 g/den: Vychytávání glukózy ~250 g/den: Příjem z potravy ~180 g/den Produkce glukózy ~70 g/den Glukoneogeneze Glykogenolýza Mozek ~125 g/den Zbytek těla ~125 g/den + − Ledviny filtrují cirkulující glukózu Ledviny vstřebávají a recirkulují glukózu Reabsorbovaná glukóza ~180 g/den Filtrovaná glukóza ~180 g/den 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18. 2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50. 17

Metabolismus glukózy u DM 2. typu1,2 In normal physiological situations, the amount of glucose stored in the body is approximately 450 g, of which around 250 g turns over daily. In 1 day, the brain alone requires approximately 125 g of glucose, with the remaining 125 g taken up into the rest of the body.1 A normal diet provides ~180 g of glucose each day, with stored glucose and gluconeogenesis (mainly from the liver and kidneys) bridging the difference between the amount of glucose consumed in the diet and the amount that is utilised in the body.1 The kidneys filter and reabsorb ~180 g of glucose each day and consequently, virtually no glucose (<0.5 g in a day) is excreted in the urine.1 Reference Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. Metabolismus glukózy u DM 2. typu1,2 Příjem glukózy > 280 g/den: Vychytávání glukózy > 250 g/den: Příjem z potravy >180 g/den Produkce glukózy ~100 g/den Glukoneogeneze* Glykogenolýza Mozek ~125 g/den Zbytek těla >125 g/den + − Průměrná koncentrace glukózy v krvi je 8,3 mmol/l Ledviny filtrují všechnu cirkulující glukózu Zvýšené zpětné vstřebávání a recirkulace glukózy Při překročení renálního prahu pro glukózu dochází k jejímu vylučování do moči Filtrovaná glukóza ~270 g/den *Zdrojem zvýšené produkce glukózy u pacientů s DM 2. typu je glukoneogeneze v játrech a ledvinách 2 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90. 18

Dapagliflozin u pacientů s DM 2. typu1,2 In normal physiological situations, the amount of glucose stored in the body is approximately 450 g, of which around 250 g turns over daily. In 1 day, the brain alone requires approximately 125 g of glucose, with the remaining 125 g taken up into the rest of the body.1 A normal diet provides ~180 g of glucose each day, with stored glucose and gluconeogenesis (mainly from the liver and kidneys) bridging the difference between the amount of glucose consumed in the diet and the amount that is utilised in the body.1 The kidneys filter and reabsorb ~180 g of glucose each day and consequently, virtually no glucose (<0.5 g in a day) is excreted in the urine.1 Reference Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. Dapagliflozin u pacientů s DM 2. typu1,2 Příjem glukózy > 280 g/den: Vychytávání glukózy ~250 g/den: Příjem z potravy >180 g/den Produkce glukózy ~100 g/den Glukoneogeneze* Glykogenolýza Mozek ~125 g/den Zbytek těla ~125 g/den + − Průměrná koncentrace glukózy v krvi je 8,3 mmol/l Ledviny filtrují všechnu cirkulující glukózu Dapagliflozin snižuje zpětné vstřebávání a recirkulaci glukózy Nadbytečná glukóza je vyloučena do moči (~70 g/den) Filtrovaná glukóza ~270 g/den *Zdrojem zvýšené produkce glukózy u pacientů s DM 2. typu je glukoneogeneze v játrech a ledvinách 2 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90. 19

Normální transport glukózy v ledvinách1–3 SGLT2 Glukóza Většina glukózy se zpětně vstřebává pomocí SGLT2 (90 %) Proximální tubulus Zbývající glukóza se zpětně vstřebává pomocí SGLT1 (10 %) Žádné nebo minimální vylučování glukózy Filtrace glukózy SGLT, sodíko-glukózový kotransportér. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.

Forxiga: mechanismus účinku Snížené zpětné vstřebávání glukózy SGLT2 Dapagliflozin Proximální tubul SGLT2 Glukóza Dapagliflozin Filtrace glukózy Zvýšené vylučování nadbytečné glukózy do moči (~70 g/den, což odpovídá 280 kcal/den*) Dapagliflozin selektivně inhibuje SGLT 2 v proximálním tubulu ledvin *Zvýšení objemu moči pouze ~1 další močení /den (~375 ml/den) ve12týdenní studii u zdravých jedinců a pacientů s DM 2. typu.4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Kazuistika III. A.K., 62 let OA: DM2 od r. 2000, NPDR středně závažná, diab. makulopatie bilat., stp. LFK bilat., obezita I.st., smíšená HLP s norm. HDL chol., hypertenze, VCHGD, steatóza jater LAB.: FPG 10.1, PPG 14.5, HbA1c 80 mmol/mol, renální a jaterní funkce v normě FA: Novorapid 12-12-16j + Lantus 30j ve 21h, dále perindopril 10 mg/den, atorvastatin 20 mg/den, MET netolerován ani v minim. dávce

Kazuistika III. pokračování Úprava diabetické TH.: Ke stávající IIT přidán dapagliflozin (Forxiga 10 mg) Kontrolní LAB.: po 3 měs.: FPG 7.2, PPG 9.8, HbA1c 65 mmol/mol Hmotnost: redukce hmotnosti -2kg/3 měs. Edukace o dietních a režim. opatřeních

Kazuistika III.pokračování… Absence hypoglykémických epizod Dobrá subj. tolerance léku Bez výskytu močových či gynekolog. infekcí

Incidit in Scylam qui vult vitare Charybdim