Monogenní znaky a choroby Marie Černá Přednáška No 423-D

Monogenní poruchy s klasickou mendelovskou dědičností Dominantní strukturální defekty Recesivní enzymové Autozomální Autozomálně dominantní Autozomálně recesivní X-vázané X-vázané dominantní X-vázané recesivní

Autozomálně dominantní znak

Autozomálně dominantní rodokmen 4

Autozomálně dominantní: AD: Aa x aa rodiče - 1 postižený Aa Aa aa aa děti riziko 50% oba postižení (Aa x Aa) riziko: 75% jeden homozygot (AA x aa) riziko: 100%

AD - lokalizace genu na autozomu - manifestace již u heterozygota - manifestace u dominantního homozygota u některých chorob závažnější (popř. letalita) Rodokmen (AD): výskyt není závislý na pohlaví možný přenos z otce na syna výskyt choroby v každé generaci zdravý jedinec má zdravé děti výjimka u neúplné penetrance, nové mutace

Autozomálně recesivní znak

Autozomálně recesivní rodokmen 8

Autozomálně recesivní: AR: Aa x Aa rodiče = nosiči AA Aa aA aa děti riziko: 25% postižený x nosič (aa x Aa) riziko: 50%

AR - lokalizace genu na autozomu - manifestace pouze u recesivního homozygota Rodokmen (AR): výskyt není závislý na pohlaví zdraví rodiče, heterozygoti mají nemocné děti výskyt choroby u sourozenců výskyt častější u příbuzenských sňatků

X-vázaný recesivní znak

X-vázaný recesivní znak

X-vázaný recesivní rodokmen 13

X-vázaný recesivní: XR: otec postižený matka přenašečka XY x XX rodiče XY x XX XY XY XX XX děti XY XY XX XX zdraví 1/2 postižení přenašečky 1/2 přenašečky

XR - lokalizace genu na X chromozomu - manifestace u hemizygota Jestliže je postižená žena: muž postižený x žena nosič - pokrevní sňatek karyotyp 45,X nebo strukturální abnormality X chromozomu syndrom testikulární feminizace - žena s karyotypem 46,XY

Rodokmen (XR): muž je hemizygot (má pouze jeden X chromozom) postižení muži jsou v následujících generacích vždy přes ženskou linii postižení otcové mají všechny dcery - obligatorní heterozygoty není možný přenos z otce na syna (synové pouze dědí Y chromozom) heterozygotní matky mají: 1/2 synů - postižení 1/2 dcer - přenašečky matka postiženého syna - heterozygot nebo nová mutace (v jedné gametě) částečná manifestace u heterozygotní ženy - nenáhodná X inaktivace

X-vázaný dominantní: XD: otec postižený matka postižená XY x XX rodiče XY x XX XY XY XX XX děti XY XY XX XX zdraví 1/2 postižení postižené 1/2 postižené

XD - lokalizace genu na X chromozomu - manifestace u heterozygota Rodokmen (XD): postižení muži (se zdravými partnerkami) mají zdravé syny a postižené dcery postižené ženy (se zdravými partnery) mají postižených 1/2 synů a dcer postižené ženy jsou v populaci početnější než postižení muži

Příklady genetických poruch Autozomálně dominantní onemocnění Časté choroby (frekvence > 1/2000): Polycystická choroba ledvin dospělého věku Defekty nervové tkáně (mentální handicap): Neurofibromatóza 1 - von Recklinghausen (NF1) Tuberózní skleróza Huntingtonova nemoc (HD) Defekty červených krvinek (hemolytická anémie): Hereditární sférocytóza Defekty skeletu: Osteogenesis imperfecta Ehlers-Danlos syndrom Marfanův syndrom (pavoučí muž/žena) Achondroplazie (trpaslictví) Riziko malignizace (mutace tumor supresorových genů): Familiární adenomatózní polypóza střeva (FAPC) Retinoblastom

Příklady genetických poruch Autozomálně recesivní onemocnění Primární hemochromatóza (akumulace železa) Recesivní mentální retardace, hluchota, slepota Cystická fibróza (CF) (defektivní transport chloridů) Deficience alfa1-antitrypsinu Defekty metabolizmu steroidů (hormony v nadledvinách): Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) Poruchy metabolizmu aminokyselin (mentální handicap): Fenylketonurie (PKU) Poruchy metabolizmu lipidů: Smith-Lemli-Opitz sy Sfingolipidózy: Tay-Sachsova choroba Mukopolysacharidózy Poruchy metabolizmu karbohydrátů + sklad. glykogenu Defekty červených krvinek (hemolytická anémie): srpkovitá anémie (kvalitativní defekt) thalasémie, alfa a beta (kvantitativní defekt)

Příklady genetických poruch X-vázané recesivní onemocnění Červená a zelená barvoslepost (daltonismus) - mutace genů pro opsin (hybridní geny) X-vázané mentální retardace: nespecifická Syndrom fragilního X X-vázané muskulární dystrofie (gen pro dystrofin): Duchenneova muskulární dystrofie (DMD) Beckerova muskulární dystrofie (BMD) X-vázané poruchy koagulace: hemofilie A - deficience faktoru VIII hemofilie B - deficience faktoru IX X-vázané dominantní onemocnění Vitamin D-rezistentní křivice, hypofosfatemická rachitis

Literatura Klinická genetika, překlad 6. vydání Thompson & Thompson Triton, 2004 Kapitola 5: Typy monogenní dědičnosti stránky 60 – 85 Kapitola 12: …podstata genetických chorob stránky 202 – 247 Klinické případy: 1,6,7,8,10,12,15,17,21,23,26

Literatura Medical Genetics at a Glance, second edition, Dorian J. Pritchard & Bruce R. Korf Blackwell Publishing, 2008 (Základy lékařské genetiky, Galén, 2007) Part 2: Medical genetics 16-20, 22-23, 44-45 pages 40 – 51, 55 – 61, 107 – 113