Oddělení molekulární biologie a patologie buňky, 3. LF UK Neinvazivní prenatální diagnostika na základě fetálních nukleových kyselin přítomných v mateřské cirkulaci Kvantifikace fetálních extracelulárních NK u těhotenských komplikací souvisejících s placentární dysfunkcí Prof. Ilona Hromadníková, PhD. Oddělení molekulární biologie a patologie buňky, 3. LF UK

Preeklampsie Těhotenstvím podmíněná hypertenze s proteinurií a případně edémy po 20. týdnu gravidity Onemocnění vázané na trofoblast Významný podíl na mateřské i perinatální mortalitě, morbiditě, prematuritě a IUGR Incidence onemocnění 4-8%, perinatální mortalita 4-28%, prematurita 15-40% Dvakrát častěji výskyt u primigravid oproti multigravidám

Preeklampsie – nejasný původ Imunologický defekt - 2/3 PEP u prvorodiček, hypotéza porušené imunologické adaptace Genetická predispozice – role HLA systému Chronická onemocnění (diabetes mellitus, chronická hypertenze, onemocnění ledvin) Velmi mladé těhotné, starší než 35 let (poškození cév v oblasti dělohy Stavy se zvýšeným nárokem na kyslík (vícečetná těhotenství, hydatiformní mola, hydrops plodu)

Etiologie Porucha exprese adhezivních molekul cytotrofoblastu → nedostatečná invaze trofoblastu do děložních spirálních artérií → průsvit cév v myometriu úzký → snížení uteroplacentární perfuze Ischemická placenta poškozuje plod, uvolněné toxické látky a regulační faktory (TXA2) i matku Orgánové vaskulopatie – systémová endotelová dysfunkce

Preeklampsie - patogeneze Porušená adaptace mateřského organizmu na těhotenství Hypoperfuze trofoblastu (vede k uvolňování toxických substancí) Systémové důsledky Generalizované poškození buněk endotelu ↓ prostacyklin, ↓ EDRF ↑ vaskulární reaktivita Vazokonstrikce Glomerulární endotelióza ↑ propustnost kapilár ↓ antitrombin III Agregace trombocytů Mikroangiopatie Mnohočetné poškození orgánů Lokální důsledky: ischemie trofoblastu vede k Agregace trombocytů s trombotizací spirálních arterií Hypoperfuze intervilózních prostorů Placentární infarkty Hypertenze Proteinurie Otoky Multiorgánové poškození organismu, postižení parenchymatózních orgánů (ledviny, játra, mozek, plíce, placenta, krvetvorný systém a cévy) Retardace růstu Předčasné odlučování placenty

Preeklampsie – vliv na orgánové systémy CNS: edémy, mikrokrvácení → generalizované zvýšení reflexní dráždivosti, poruchy vidění, bolesti hlavy, zvracení (↑ nitrolební tlak) až eklamptický záchvat (generalizované klonicko-tonické křeče, ztráta vědomí až kóma) Ledviny: proteinurie, oligurie až anurie (často akutní tubulární nekróza, reverzibilní, v nejtěžších případech ireverzibilní destrukce glomerulů a ireparabilní uremie) Játra: zduření, subkapsulární krvácení → bolest v epigastriu Srdce: v těžkých případech srdečního selhání Srážlivost krve: mikrotromby v rozsáhlých cévních oblastech → lokální poškození parenchymu a výpadků fce postižených orgánů Uteroplacentární jednotka: chronická placentární insuficience → těžké IUGR, předčasné odlučování placenty až smrt Hypertenze - dle WHO TK ≥ 140/90 při 2 měřeních v rozmezí 6h Proteinurie – fyziologická do 300 mg/24h Edémy – vznik při vazokonstrikci – přesun plazmy do tkání (prvotní upozornění – náhlý příbytek hmotnosti o 1-1,5 kg/týden)

Preeklampsie – diagnóza Diagnostická kritéria TK, proteinurie (fyz. do 300 mg/24h), edémy Laboratorní ukazatele Hyperurikemie(vyšší než 320 μmol/l) Zvýšení kreatininu v séru Hypoalbuminemie Hladina aminotransferáz - alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy Hemokoncentrace Hyperurikemie – snížené odstranění kys. močové, zhoršená fce ledvin – nedostatečná resoprce kys. Močové distálním tubulem nefromu Stanovení kreatininu v séru a moči – zákl. test určující stav ledvin Hypoalbuminemie – klesá hladina albuminu, globulin se nemění Alaninaminotransferáza – cytoplazmatický enzym, zvýšení při poškození jater Aspartátaminotransferáza – v mit. A cyt. – zvýšení aktivity je známkou nekrózy hepatocytu přesahuje-li zvýšení aktivity AST zvýšení ALT – tedy blíží-li se De Ritisův kvocient AST/ALT hodnotě 1 nebo je vyšší než 1 – prognosticky nepříznivé znamení Hemokoncentrace – snížený objem a zvýšená viskozita plazmy, výstup hematokritu nad 40%

Hypertenze s proteinurií event. edémy v graviditě po 20. t. a) Mírná Klasifikace preeklampsie podle Vedry a Americké národní skupiny pro výchovný program vysokého krevního tlaku (1990) Preeklampsie Hypertenze s proteinurií event. edémy v graviditě po 20. t. a) Mírná Pokud nejsou symptomy těžké PEP b) Těžká TK v klidu > 160/110 mmHg Proteinurie > 5g/24h Oligurie < 400 ml/24h Epigastrická bolest CNS: mžitky před očima, hypereflexie, bolesti hlavy Retinální krvácení, exsudát, edém papil Plicní edém, cyanóza II. Eklampsie Konvulzivní stav III. Chronická hypertenze předcházející těhotenství Trvalá hypertenze před 20. t. gravidity, či trvalá hypertenze po 6. týdnu po porodu IV. Preeklampsie superponovaná na chronickou hypertenzi Preeklampsie nasedající na chronickou hypertenzi V. Přechodná – tranzitorní hypertenze Objeví se v těhotenství po 20. týdnu, vymizí před porodem či do 10 dnů po porodu (nejspíše latentní esenciální hypertenze) VI. Neklasifikovaná hypertenze Hypertenze zjištěná při jednom vyšetření v těhotenství Správné zařazení hypertenze je předpokladem pro další rozhodování o průběhu gravidity, způsobu vedení porodu, terapii a prevenci

Preeklampsie - profylaxe Podání nízkých dávek kys. acetylsalicylové – ireverzebilní inhibice cyklooxygenázy → ↓ tromboxanu A2 i prostacyklinu (ale endoteliální buňky – produkce nové cyklooxygenázy - tedy prostacyklinu v průběhu několika h) změna poměru vazokonstrikčního tromboxanu k vazodilatačnímu prostacyklinu + antioxidační účinek Kalcium (snížení rizika hypertenze, obecně ale účinek na vyvinutou preeklampsii malý)

Terapie preeklampsie Při prokázání zralosti plodu – předčasné ukončení gravidity (nebezpečí přechodu k těžké formě) V časném těhotenství – konzervativní léčba s pečlivým sledováním Klid na lůžku na levém boku Pečlivá kontrola TK, hmotnost, proteinurie Laboratorní parametry (min. 2x týdně) Stabilizující léčba Monitorování stavu plodu Pokud zhoršení ve směru těžké preeklampsie – ukončení gravidity bez ohledu na zralost plodu SC+ stabilizující léčba

Monitorování stavu plodu UZ (biometrie, množství plodové vody, pohyby plodu) Biofyzikální profil Průtoková dopplerovská diagnostika (UZ flowmetrie) neinvazivní vyšetřování pupečníkové a uteroplacentární cirkulace – diagnostická metoda hypoxie plodu Při rozvoji patologie proudění – nejprve změny v uterinních cévách, dříve než ve fetálních

Dopplerovská flowmetrie Změny frekvence UZ vlnění reflektovaného krvinkami pohybujícími se v krevním řečišti RI index – index odporu, při nulové diastolické rychlosti nabývá hodnoty 1 PI index – index pulzatility, čím větší pulzatilita, tím vyšší PI S – max., systolická rychlost toku D – min., diastolická r. V – střední rychlost

Dopplerovská flowmetrie Arteria uterina – ukazatel uteroplacentární cirkulace Notch (zářez) – fyz. přítomný v I. a počátkem II. trimestru, pokud přítomen později – risk rozvoje PEP a IUGR Snížení diastolického průtoku - zvýšené riziko vzniku PEP Lepší indikátor v případě art. uterina – RI (nepravděpodobný reverzní nebo nulový tok) Fyz., 24. t. gravidity Gravidita s patologickou placentací

Vývoj art. uterina Normal impedance to flow the uterine arteries in 1º trimester Normal impedance to flow the uterine arteries in early 2ºtrimester Normal impedance to flow the uterine arteries in late 2º and 3º trimester Normal impedance to flow the uterine arteries (with the characteristic waveform of early diastolic notching) Increased impedance to flow in the uterine arteries (with the characteristic waveform of early diastolic notching) Very high resitance flow in the uterine arteries (with reverese diastolic flow) Screening – pokud po 20. t. přítomen notch a RI větší než 0,6 – nutné opakovat ve 24. – 26. t.

Dopplerovská flowmetrie Arteria umbilicalis – ukazatel fetoplacentární cirkulace Diastolický tok fyz. přítomný od 13. t. PI klesá v polovině gravidity od 1,3 k 0,8 Informace o nitroděložním zdraví plodu, monitoring IUGR Zjistitelné až několik týdnů před změnami CTG (pokročilé omezení zásobování plodu)

Vývoj art. umbilicalis Normal impedance to flow the umbilical arteries and normal pattern of pulsatility at the umbilical vein in 1º trimester Normal impedance to flow the umbilical arteries and umbilical vein in early 2ºtrimester Normal impedance to flow the umbilical arteries and umbilcal vein in late 2º and 3º trimester Umbilical arteries - high pulsatility index Umbilical arteries - very high pulsatility index. - end diastolic velocity - pulsation in the umbilical vein Umbilical arteries Severe cases absence of reversal of end diastolic frequencies PI klesá od 1,3 v polovině gravidity k 0,8 v termínu Při patolog. změnách, hypoxii plodu– zvýšení odporu krve RI , stoupá PI, tok v diastole se snižuje nebo je reverzní flow

Terapie Antikonvulziva Magnesium sulfát, benzodiazepiny, bilance tekutin Antihypertenzní terapie – komplikace ze strany matky: zabránit nitrolebnímu krvácení, srdečnímu selhání, abrupci placenty při dobrém průtoku krve placentou Lehké preeklampsie – metyldopa (Dopegyt), kardioselekivní beta-blokátory (Vasocardin) Akutní potřeba ↓ TK - blokátory kalciových kanálů (Cordipin) Těžké preeklampsie – dihydralazin (Nepresol)

Eklampsie – komplikace PEP Záchvat tonicko-klonických křečí navazující na předchozí těžkou nebo superponovanou PEP Některé formy vznik i bez předchozí fáze těžké PEP Eclampsia sine eclampsia „tichá eklampsie bez křečí“ – po prudkých bolestech hlavy bezvědomí 40% eklamptických záchvatů po porodu

Eklampsie Etiologie: neadekvátně léčená nebo neléčená PEP Patogeneze: generalizovaný vazospazmus, následná hypoxie a a edém mozku 4 fáze: Prodromální – neklid, záškuby faciálních svalů, bolesti hlavy, bolesti v epigastriu, nauzea, zvracení Fáze tonických křečí (svaly žvýkací, hrudníku, bránice) Fáze klonických křečí Kóma Všeobecně uznávané pravidlo: není-li diagnóza jasná, má být každý záchvat křečí ve II. polovině gravidity považován za eklampsii s následnou terapií

Čekání na dozrání plodu zvyšuje mateřskou i novorozeneckou úmrtnost Terapie eklampsie Okamžitá léčba symptomů Stabilizace stavu matky Porod plodu bez ohledu na stupeň těhotenství a zralost plodu – jediná kauzální terapie Čekání na dozrání plodu zvyšuje mateřskou i novorozeneckou úmrtnost

IUGR Opoždění růstu a vývoje plodu o 3-4 týdny podle UZ biometrie ve vztahu ke gestačnímu stáří nejčastěji definovaná jako odhadnutelná porodní hmotnost plodu pod 10. percentilem daného gestačního stáří Odlišit: Plody konstitučně malé, ale zdravé (50-80%) x plody nerostoucí z patolog. důvodů Klasifikace růstu plodu ve druhé polovině gravidity (Hájek a kol., 2004)

IUGR Hypotrofický novorozenec – plod, jehož vývoj spojen s IUGR 8x vyšší perinatální úmrtnost a 10x vyšší četnost dlouhodobých zdravotních problémů Klasifikace: Typ I., symetrický, proporciální – plod zaostává od počátku vývoje – již před 30. t. gravidity (genetické, infekční a toxické důvody) Dystrofie podkož. tuku a svalové hmoty, placenta malá bez výrazné placentární insuficience Typ II., dysproporcionální , klasický - manifestace v pozdní graviditě, po 30. t. (placentární insuficience, např. při preeklampsii) Hlavička odpovídá gestačnímu stáří, obvody hrudníku a břicha – růstová retardace, chybí podkožní tuk, redukována svalová tkáň, placenta s patologickými změnami (fibrotické změny, placentární infarkty) Typ III., kombinovaný – růst zpožděn v posledním období gravidity – 2-3 týdny před porodem, pokles fetoplac. průtoku

Příčiny vzniku IUGR Mateřské rizikové faktory: IUGR v min. graviditě Chronická hypertenze, preeklampsie Kongenitální nebo získané onemocnění srdce Chronická renální onemocnění Hmotnost matky < 50 kg, celkový přírůstek v graviditě < 5 kg Těžká anémie Alkohol, kouření, drogy Celková malnutrice Diabetes mellitus Malý vzrůst matky Etnické, sociální a ekonomické faktory Rychle po sobě jdoucí porody

Příčiny vzniku IUGR Predispozice ze strany plodu: Infekce plodu Malformace plodu včetně chromozom. aberací Vícečetné těhotenství Pohlaví plodu (ženské plody menší)

Rozložení příčin IUGR Vliv konstituce 40% - v některých rodinách menší děti, nezvyšuje PÚ a PM Uteroplacentární průtok 40% (nejčastěji PEP) Genetické faktory 10% Vliv zevního prostředí 10%

Diagnostika IUGR UZ biometrie Měření velikosti dělohy (fundus-symfýza mezi 20. – 34. t.) Obvod břicha Index amniové tekutiny Odhad porodní hmotnosti plodu – podle vzorce na podkladě měření několika biometrických parametrů Ultrazvuková flowmetrie Karyotypizace plodu s IUGR – podezření na VVV Biochemický screening Monitorování základních živ. projevů – kardiotokografie Biofyzikální profil (pohyby dýchací, trupu, končetin,..)

Doppler při IUGR PI art. umbilicalis Snížení PI v a. cerebri media V normě – dědičně malý plod PI nad 2SD – častý monitoring PI nad 3SD, absence diastoly, reverzní flow → ukončení těhotenství Snížení PI v a. cerebri media Kombinace zvýšení PI v a. umbilicalis, snížení PI v a. cerebri media a abnormální pulzace v. umbilicalis – hrozící kardiální selhání a antenatální úmrtí plodu

Terapie IUGR Klidový režim Dietní režim Polohování těhotné Zvýšení mateřského plazmatického objemu β-sympatomimetika – relaxace dělohy, ↑ UP perfuze Heparin a antikoagulancia Kyselina acetylsalicylová Oxygenoterapie Amnioinfuze (150-250 ml fyz. roztoku) Dosud neexistuje specifická léčba, která by zlepšila signifikantně uteroplacentární cirkulaci při pokročilých změnách v placentě. Používají se proto postupy, které nepřímo a přechodně zlepší poměry ve fetoplacentární jednotce.

Ukončení těhotenství při IUGR V případě výhodnějšího extrauterinního prostředí Obvykle po 32. t., pokud během 2-3 týdnů nebyl zjištěn růst plodu a diagnostikujeme známky hypoxie CTG: areaktivní záznám, silence, pozdní decelerace UZ flowmetrie Biofyzikální profil: chybění dýchacích pohybů, chybění pohybů končetin a trupu plodu Indukce nebo SC

NIPD - Kvantifikace extracelulárních NK u gravidit s patologickou placentací Efektivní screeningový program pro včasnou detekci by byl velmi užitečný Přes nadějné výsledky některých diagnostických testů – žádný nebyl dosud dostatečně jednoduchým a spolehlivým, aby mohl být uveden do praxe Sledování rizikových žen dopplerovskou flowmetrií + profylaxe

Extracelulární fetální NK v mateřské cirkulaci Původ: Remodelace placenty (proliferace x apoptóza) apoptotická tělíska placentárního trofoblastu v mateřské cirkulaci ochrana DNA a RNA před degradací

Kvantifikace fetální a celkové extracelulární DNA v mateřské plazmě Placentární insuficience (preeklampsie, IUGR) Nedostatečná transformace mateřských spirálních arterií → ischémie trofoblastu → ↑ apoptóza buněk trofoblastu ► ↑ množství extracelulární DNA (fetální + mateřská) v mateřské cirkulaci Bell E, Nat Rev Im. 2004

Retrospektivní studie Fyziologické gravidity 20 pacientek v 12. týdnu 24 pacientek v 16. týdnu 20 pacientek v 36. týdnu Gravidity s patologickou placentací 26 pacientek s preeklampsií a IUGR (+/-) 9 pacientek: onset PEP před 34. t. 17 pacientek: onset PEP v nebo po 34. t. 10 pacientek s IUGR 7 pacientek: onset IUGR před 33. t. 3 pacientky: onset IUGR v nebo po 33. t.

Využití RASSF1A genu jako univerzálního fetálního markeru Chromozóm 3; 3p21.3 Promotor RASSF1A genu Hypermetylace ve fetální části placenty vs hypometylace v mateřské PK a tkáních Fetální DNA (~1% celkové DNA) Fetální DNA (beze změny) BstUI enzym Mateřská DNA(~99% celkové DNA) Mateřská DNA (rozštěpená)

Metodika Separace plazmy (2x 1200 g 10 min centrifugace) Izolace DNA z plazmy (DSP Virus kit, vakuový systém, modifikovaný protokol) Při detekci RASSF1A - inkubace s BstUI enzymem 16h 60 °C (metylačně-senzitivní digesce, štěpení nemetylovaných CpG sekvencí) PCR v reálném čase, duplex SRY, GLO, RASSF1A, β- aktin β-aktin nemetylovaný v placentě i mateřské krvi → kontrola kompletní digesce

Kvantifikace fetální DNA v mateřské plazmě (amplifikace SRY genu) Preeklampsie +/- IUGR: senzitivita: 82 % (9/11) IUGR: senzitivita: 100% (4/4) při 92% specificitě 90% v I. trim. (18/20) 92% v II. trim. (22/24) 95% v III. trim. (19/20)

Množství fetální extracelulární DNA v mateřské cirkulaci (RASSF1A gen) Preeklampsie +/- IUGR: senzitivita: 76 % (16/21) IUGR: senzitivita: 60 % (6/10) při 94 % specificitě 88 % v I. trim. (7/8) 100% v II. trim. (10/10) 93% v III. trim. (13/14)

Korelace hladin fetální DNA v mateřské cirkulaci: kvantifikace pomocí RASSF1A a SRY genu SPEARMANŮV KORELAČNÍ KOEFICIENT: 0,89 (p < 0,001)

Množství celkové DNA v mateřské plazmě (amplifikace GLO genu) Preeklampsie +/- IUGR : senzitivita: 85 % (22/26) IUGR: senzitivita: 80% (8/10) při 95% specificitě 100% v I. trim. (20/20) 87,5% v II. trim. (21/24)* 100% v III. trim. (20/20) *tři hraniční hodnoty

Senzitivita detekce hladin fetální a celkové extracelulární DNA v mateřské cirkulaci v době onsetu placentární dysfunkce Marker PEP +/- IUGR IUGR SRY < 34. t. 2/2 < 33. t. 1/1 ≥ 34. t. 7/9 ≥ 33. t. 3/3 Celkem 9/11 (82 %) 4/4 (100 %) GLO 9/9 6/7 13/17 2/3 22/26 (85 %) 8/10 (80 %) RASSF1A 6/9 3/7 10/12 16/21 (76 %) 6/10 (60%)

Pacientka č. 2239, 36. t. Preeklampsie - elevace TK od 32. t., proteinurie, bez IUGR SC 36+6, ♂ eutrofický, 3130 g Dopegyt (methyldopa) SRY GLO RASSF1A

Pacientka č. 1750, 30. t. TK 160/100, oligohydramnion Patologické nálezy dopplerovské flowmetrie Nebyly pozorovány dýchací pohyby PEP + IUGR SC 30+5, ♀ 980 g GLO RASFF1A

Pacientka č. 2150, 21. t. Suspektní VVV plodu IUGR – 3 týdny Abnormální placenta – edém? Perikardiální výpotek Susp. ageneze corpus callosum Indukovaný abort ve 23. t. , ♀ GLO RASSF1A

Hromadnikova et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 40(4):459-60. Závěr Signifikantně zvýšené množství fetální a celkové DNA u gravidit s patologickou placentací v porovnání s fyziologickou graviditou Hromadnikova et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 40(4):459-60. RASSF1A gen jako univerzální fetální marker může ještě zlepšit spolehlivost NIPD Konfirmace přítomnosti fetální DNA v mateřské cirkulaci Umožňuje kvantifikaci fetální DNA v mateřské cirkulaci, zejména u placentárních dysfunkcí (preeklampsie, IUGR), bez ohledu na pohlaví plodu MOŽNÁ PREDIKCE ??

Predikce onsetu placentárních dysfunkcí na základě kvantifikace extracelulárních NK Pacientky s rizikem rozvoje těhotenských komplikací Preeklampsie a/nebo IUGR v minulé graviditě Chronická hypertenze Onemocnění ledvin Autoimunitní onemocnění Normy zatím vypracovány pro jednočetná těhotenství Koncepce: sledování hladin v průběhu celé gravidity, korelace s klinickými daty, zatím zařazeno 20 pacientek

Kazuistika – pacientka č. 2327 – preeklampsie v anamnéze SRY gen RASSF1A gen UZ: opakovaně hraniční toky v arteria uterina: 30.t. - RI 0,57, resp. 0,59, po 34. t. známky poč. centralizace oběhu, toky v arteria umbilicalis, vena umbilicalis a ductus venosus normální 15. t. – AMC 32. t. – TK 145/95, bílkoviny +, otoky II. 34. t. - TK 140/80 35. t. –hospitalizace, ↑ TK, bolesti hlavy Porod v ukončeném 38. t. (38+3), SC pro polohu KP, hoch 2440g (5. percentil), normální pH pupečníkové krve, Apgar skóre: 7, 8, 9. GLO gen Dítě: „neuzavřený“ genetický syndrom: atypický tvar lebky, nedoslýchavost, hypotrofie, přechodná anémie; kombinace placentární patologie s genetickou chybou )

Kazuistika – pacientka č. 2305 SRY gen RASSF1A gen U pacientky závažná preeklampsie v minulé graviditě 30. t. – bez patologického nálezu 36. t. – bez patologického nálezu Porod SC v termínu, vše v pořádku GLO gen

možnost predikce onsetu těhotenských komplikací (preeklampsie, IUGR) Závěr Pokud má placenta soustavně nebo nárazově zvýšenou apoptózu trofoblastu možnost predikce onsetu těhotenských komplikací (preeklampsie, IUGR) Kombinace markerů (SRY, GLO, RASSF1A po digesci) zvyšuje senzitivitu a specificitu těchto testů + korelace s klinickými daty

Zvýšené hladiny extracelulárních NK detekovány také u dalších komplikací gravidity Invazivní placentace - placenta accreta, increta a percreta Hyperemesis gravidarum HELLP syndrom Polyhydramnion Předčasný porod

Porucha odlučování placenty, zesílené krvácení Invazivní placentace Porucha odlučování placenty, zesílené krvácení Placenta accreta – placentární klky prorostly až k děložní svalovině Placenta increta – prorůstají do hloubky svaloviny Placenta percreta – prorůstají celou děložní stěnou Příčina obvykle: placenta praevia, poškození endometria předchozí kyretáží anebo endometritidou Terapie: manuální vybavení placenty, Bummova kyreta, hysterektomie

Hyperemesis gravidarum Nadměrné zvracení, ztráta tělesné hmotnosti, dehydratace, rozvrat iontů Podráždění vegetativní NS – n. vagus Hypotenze, tachykardie, žena vysílena, ↑ transamináz, žlučových barviv, aceton, proteinurie, oligurie Terapie, pokud stoupají jaterní testy a snižují se ledvinné fce – ukončení těhotenství

HELLP syndrom Samostatně nebo s PEP Hemolysis (H), elevated liver enzymes (EL), low platelet count (LP) – typický laboratorní nález Poškození endotelu cévní stěny (několik hypotéz), generalizovaný vazospazmus, multiorgánové postižení a aktivace koagulace Vzniklá trombotická mikroangiopatická vaskulopatie příčinou ukládání fibrinu v jaterních sinusoidech, vznik hepatálních nekróz po drobných krváceních do Disseho prostoru Hematomy intrahepatální a subkapsulární – bolest v epigastriu Ukončení gravidity, terapie v poporodním období Hemolýza, zvýšené jaterní testy, trombocytopenie

Polyhydramnion Množství plodové vody větší než 1,5 – 2l Nadměrná velikost dělohy, obtížnějsí nahmatání plodu Možné upozornění na onemocnění matky: diabetes mellitus, nefritidu, inkompatibilitu krevních skupin plodu: VVV Komplikace při porodu – zvýšená pohyblivost plodu – porod KP, příčná poloha

Předčasný porod Ukončení těhotenství před dokončením 37. t. Příčiny rozmanité Chorioamnionitida , důsledkem předčasný odtok plodové vody a kontrakce Uteroplacentární insuficience Insuficience cervixu Předčasné kontrakce Léčba hrozícího PP – tokolýza pomocí β-mimetik, klid na lůžku, progesteron ( oxytocin R) Léčba progredujícího PP – profylaxe syndromu dechové nedostatečnosti (glukokortikoidy)

Využití cff mRNA u PEP 15-20. týden gravidity, různé markery: plasminogen activator inhibitor-1 (SERPINE1), tissue-type plasminogen activator (PLAT), VEGFA, VEGFA receptor 1 (FLT1), endoglin, PLAC1 and selectin P CRH mRNA (kortikotropin uvolňující hormon, stimulace ACTH, kortizol) – zvýšeno, v několik týdnů před a v době onsetu nemoci Purwosunu et al., 2009