Léčba nemocí pohybového ústrojí PharmDr. Pavel Jeřábek

BOLEST Akutní bolest (maximálně dny, týdny) důležitá obranná reakce organismu tlumíme pouze neúčelnou, nadměrnou bolest Chronická bolest ( 3 – 6 i více měsíců) onemocnění léčíme vždy

BOLEST Nociceptivní Zánětlivá (plastické změny, centrální senzitizace, dlouhodobá – ne čistá nocicepce) Neuropatická (poškození nervového systému; bolest zad, diabetická, postherpetická, post-chirurgická bolest) Dysfunkční (tenzní bolesti, migrény..)

KLASIFIKACE ANALGETIK 4

Pozn.: červeně = NÚ nesteroidních protizánětlivých analgetik

COX-1 COX-2 FYZIOLOGICKÉ FUNKCE ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA – mechanismus účinku Kys. arachidonová KONSTITUTIVNÍ IZOENZYM INDUKOVANÝ COX-1 COX-2 FYZIOLOGICKÉ FUNKCE ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ OCHRANA ŽALUD. SLIZNICE ZÁNĚT ZVYŠOVÁNÍ KREVNÍHO PRůTOKU BOLEST LEDVINAMI A VYLUČOVÁNÍ SODÍKU HOREČKA Prostaglandiny 6

ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA (hlavní žádoucí účinky: Analgetické + Antipyretické) Kyselina acetylosalicylová: protidestičkové účinky, prevence infarktu myoardu, iktů (v nízké dávce 1x denně) Zvláštní zvýšené riziko Reyeova syndromu u dětí u horeček při chřipce (varicelle) : zvracení + útlum CNS, hepatocerebrální syndrom paracetamol: nejbezpečnější analgetikum (v terap. dávkách), ale hepatoxický při otravě, nemá protizánětlivé účinky paracetamol = acetaminophen metamizol = dipyron Ievné účinné analgetikum často používané v některých zemích, spasmolytikum; v některých zemích není vůbec používán (strach z agranulocytózy) Antidotem je acetylcystein 7

Čistá analgetika (=sólo i směsi) – jen jako doplňková terapie paracetamol kodein pentazocin tramadol

Látky užívané k léčbě pohybového ústrojí NSA (NSAID) Kortikoidy Dlouhodobá antirevmatika (DMARD) Biologická léčba

NSA meloxikam koxiby kebuzon

Hlavní žádoucí účinky: Nesteroidní antirevmatika (NSA), antiflogistika Hlavní žádoucí účinky: Analgetické + Antipyretické +Protizánětlivé 11

poškození žaludeční sliznice - > hemoragie, vředy Nesteroidní antirevmatika (NSA), antiflogistika Hlavní nežádoucí účinky: nutný dlouhodobý přívod vysokých dávek => vysoké riziko NÚ: poškození žaludeční sliznice - > hemoragie, vředy poruchy ledvinných funkcí - > ↑ TK poruchy jater, krvetvorby, exantém (červené skvrny na kůži)

COX1-COX2 selektivita Relativně COX1 selektivní Méně COX1 selektivní Acetylosalicylová kyselina, indometacin, piroxicam, tolmentin Méně COX1 selektivní Ibuprofen Vyrovnaný efekt na COX1 a COX2 Naproxen, flurbiprofen, diclofenak Preferenčně COX2 selektivní Nimesulid, meloxikam COX2 specifické Koxiby – etorikoxib, parakoxib, celekoxib

NSA meloxikam koxiby kebuzon

Fenylbutazon NSA - pyrazolony záchvaty dny a Bechtěrevovy choroby vysoká vazba na plazm. bílkoviny → kumulace NÚ – poruchy krvetvorby, poškození sliz. tráv. ústrojí, porucha renálních fcí., alergické rce. nepoužívat chronicky → poškození jaterních buněk

NSA meloxikam koxiby kebuzon

NSA – deriváty kys. octové Diklofenak silně účinný, podávání v nízkých dávkách p.o. dobrá resorbce ale 50% dávky → presystémově eliminováno (first-pass efekt) přes 99% vazba na plazm. bílkoviny eliminační poločas 1-2 hodiny NÚ vzácně → deprese kostní dřeně přípravky: Voltaren, Dolmina

NSA – deriváty kys. octové Indometacin pouze po neúspěchu s předchozími látkami ↑ NÚ - zhruba u 40% pacientů poškození žaludeční sliznice, bolesti hlavy, závratě, porucha jaterních fcí., astma, deprese kostní dřeně, poruchy zraku opatrnost zvláště u dětí

NSA meloxikam koxiby kebuzon

NSA – deriváty kys. propionové Ibuprofen dobré antiflogistické i analgetické účinky vhodný hlavně pro terapii akutních bolestivých stavů (Brufen, Ibalgin – volně prodejné) NÚ velmi zřídka - ↑ nitrolebního tlaku

NSA – deriváty kys. propionové Naproxen přednostně po neúspěchu s ASA dobrý účinek, vhodný pro chronickou terapii vysoká vazba na krevní bílkoviny NÚ jen zřídka – krvácení trávicího ústrojí, ↓ syntézy mukoidu = bílkovina v žaludeční sliznici při přecitlivělosti k ASA nutná pozornost

NSA meloxikam koxiby kebuzon

Meloxikam NSA – oxikamy ↑↑ afinita k COX-2 NÚ: méně výrazné na žaludeční sliznici, renální fce. a agregaci trombocytů 7,5 – 15mg denně Recoxa, Movalis, Oramellox

NSA meloxikam koxiby kebuzon

NSA – neutrální látky - koxiby Celekoxib, rofekoxib NSA selektivně inhibující COX-2 velmi dobrý analgetický, antipyretický a protizánětlivý účinek lepší GIT tolerance, méně ulcerací užití - revmatoidní artritida, ankylující spondylartritida, artróza středně dlouhý poločas NÚ - dlouhodobé užití může vést k vyššímu výskytu kardiovaskulárních komplikací (zhoršení ICHS, riziko vzniku nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu) KI - ICHS, žaludeční vředy (inhibuje jejich hojení)

Kortikoidy - obecně imunosupresiva - působí rychle, účinně, ALE dlouhodobé užívání vede k závažným NÚ Př. prednison do 10 mg/den (u mimokloubních projevů, artritidy), Kenalog (triamcinolon) intraarteriálně

Glukokortikoidy / mineralokortikoidy Hormony kůry nadledvin, blokují syntézu řady mediátorů (PG, leukotrienů, tromboxanů), ovlivňují metabolismus cukru, bílkovin… Přírodní hormony mají také mineralokortikoidní složku účinku (=zadržují v těle vodu, jako aldosteron)- kortisol, hydrokortison Syntetické – metylprednison a dexametazon jsou bez mineralokortikoidního efektu

Přirozené kortikoidy: kortison, hydrokortison (s mineralokort. úč Přirozené kortikoidy: kortison, hydrokortison (s mineralokort. úč.) Polosyntetické a syntetické deriváty (se sníženou či nulovou mineralokortikoidní složkou účinku): prednison, prednisolon, metylprednison, triamcinolon – mírné; dexamethazon, betametazon – nulová mineralokortikoidní složka mineralokortikoid

Glukokortikoidy - účinky Protizánětlivý Imunosupresivní (=tlumí nadměrné nebo nežádoucí imunitní obranné reakce organismu Antialergický(=tlumí alergické reakce) dávkování je vždy přísně individuální podle indikace.

Kortikoidy -účinky

Glukokortikoidy - zástupci Dexamethason – nemá mineralokortikoidní aktivitu. Má nejrychlejší nástup účinku. Revmatická onemocnění + astmatických záchvatů, těžké akutní alergické a anafylaktické reakce, edémů mozku; u vysokohorské nemoci, v onkologické léčbě, k prevenci odvržení štěpu po transplantaci. Metylprednisolon – bez mineralokortikoidní aktivity. Revmatická onemocnění – artritídy, synovitidy, osteoartritidy, atp., difúzní nemocnění pojivové tkáně + u astmatického záchvatu, šokových stavů, těžkých akutních alergických reakcí, mozkového edému, imunosupresivum atd. Hydrokortizon – má mineralokortikoidní složku Prednison Triamcinolon

Glukokortikoidy – NÚ, rizika ne po nízkých dávkách (při substituční léčbě) při dlouhodobém systémovém (=celkovém) užívání vysokých dávek (=vyvolávajících protizánětlivý a imunosupresivní účinky) řada závažných nežádoucích účinků: např. nauzea, zvracení, svalová ochablost, atrofie (=nedostatečná výživa) tkání, atrofie kůže, pomalé hojení ran, osteoporóza (=řídnutí kostí, zvýšená lámavost kostí), zástava tělesného růstu (nebezpečné u dětí), zvýšená glykémie (=diabetes mellitus), náchylnost k infekcím, těžší průběh infekčních onemocnění, aktivace latentních infekcí včetně tuberkulózy (=důsledek snížené obranyschopnosti organismu), zvýšení nitrolebního tlaku, zvýšená srážlivost krve; mineralokortikoidní účinek působí hypertenzi.

Revmatoidní artritida Autoimunitní proces Nejdůležitější faktory revmatické artritidy jsou TNFalfa (cytokiny), interleukiny 1 a 6 a lymphocyty T, dále pak lymphocyty B (protože produkují revmatoidní cytokiny TNFalfa a faktory)

Revmatoidní artritida Léčba komplexní: 1) farmakoterapie, NSA mírní obtíže, avšak nezpomalují průběh choroby slouč. zlata, chlorochin, D-penicilamin, sulfasalazin (DMARD) imunosupresiva (metotrexát, glukokortikoidy) 2) rehabilitace, léčba fyzikální a lázeňská, léčba chirurgická, řešení sociálních a psychologických problémů nemocného….

Dlouhodobá antirevmatika DMARD - Disease Modifying Antirheumatic Drugs slouč. zlata, chlorochin, D-penicilamin, sulfasalazin, metotrexát, levamizol dlouhodobé použití (dlouhý nástup účinku) – týdny až měsíce dodnes zcela neobjasněn MÚ poměrně ↑ riziko NÚ

Dlouhodobá antirevmatika thiosloučeniny zlata – i.m. auranofin zmírňují příznaky, zpomalují progresi choroby, koncentrace v synoviálních membránách i v játrech, lymfě, kostní dřeni atp. (NÚ – poruchy krvetvorby, dermatitídy) antimalarika – chinolony – chlorochin, hydroxychlorochin – (NÚ kolagenózy) penicilamin – odvozen od penicilinu, chelatační schopnosti, zde nejspíše snížení syntézy kolagenu (návaznost na neúspěch Au) (NÚ – útlum kostní dřeně, autoimunitní choroby) sulfasalazin – revmatická artritída

Dlouhodobá antirevmatika IMUNOSUPRESIVA: cytostatika – methotrexát (nejvýhodnější poměr mezi účinností a toxicitou – hepatotoxicita atp.), azathioprin, cyclofosfamid (vysoce toxické) - při progresi onemocnění a selhání jiné léčby cyklosporin (často spolu s methotrexátem u vysoce aktivních rezistentních stavů a celkových komplikací; NÚ – nefrotoxicita, atp.) leflunomid – nové léčivo, prolátka – zasahuje do tvorby T a B buněk (NÚ – GIT, průjmy, závratě, hepatotoxicita) IMUNOSTIMULANCIA – levamizol paradoxně posílením imunity prospěch – zvýšená chemotaxe a fagocytóza makrofágů, polynukleárů, T-lymfocytů

Biologická léčba Protože u většiny pacientů klasickou léčbou nedosáhneme remise a zastavení progrese destrukce kloubů Vzhledem k nákladnosti léčby se provádí přísný výběr pacientů – klinické i laboratorní vyšetření - vyloučení pacientů s: přítomností infekčního onemocnění (hlavně TBC, i latentní) pokročilou srdeční nedostatečností zvýšená opatrnost u pacientů s útlumem krvetvorby zvýšeným rizikem infekcí (diabetici) u blokátorů TNFalfa – onemocnění demyelinizační (neurodegenerativní)

Biologická léčba všichni pacienti léčení biologickými léčivy jsou v registru (v ČR spravován Centrem biostatistiky a analýz Masarykovy University v Brně) a dlouhodobě sledováni – s ohledem na sběr NÚ i provádění laboratorních kontrol a dalších testů sledování především NÚ po registraci a po zavedení přípravků do klinické praxe)

Látky k biologické léčbě TNFalfa blokátory (etanercept, infliximab, adalimumab) Interleukin 1 blokátor (anakinra) Blokátory kostimulačního signálu mezi antigen prezentující buňkou a lymfocytem T (abatacept) Látky vedoucí k depleci lymfocytů B s povrchovými antigeny CD20 (rituximab)

TNFalfa blokátory Účinek: rychlý a silný u aktivní artritidy i u rezistentních na chemicky definovaná léčiva; mají více indikací (spondylartritida, psoriatická artritida); hlavní zlepšení kloubní funkce, kvality života, prokazatelné zpomalení degradačního procesu; monoterapie nebo s methotrexátem; NÚ: GIT, kožní alergie, vzácně útlum krvetvorby

TNFalfa blokátory Etanercept /ENBREL inj./– lidská bílkovina, s.c. 1-2x týdně; nástup efektu za 1-4 týdny, často kombinace s methotrexátem; NÚ: lokální (podráždění v místě vpichu), méně často nausea, bolest břicha a hlavy, závratě, zvýšený výskyt infekcí, kožní alergie, vzácně zvracení útlum krvetvorby, velmi vzácně zhoršení srdeční nedostatečnosti, demyelinizace, anafylaktická reakce… Infliximab /REMICADE inf./ - myší/lidská protilátka, 2h infuze opakované po 2-6ti následně po 8mi týdnech; nástup efektu za 3-7 dní; vždy s methotrexatem (u artritidy), NÚ: spojené s infuzí a 2h po skončení (přecitlivělost – kožní alergie, zimnice, horečka, vzácně anafylaktický šok), méně často nausea, GIT, zvýšení infekcí, vzácně srdeční nedostatečnost, arytmie, změny TK, demyelinizace… Adalimumab /HUMIRA inj./ - rekombinantní humanizovaná potilátka, s.c. 1x za 2 týdny až 1x týdně; nástup efektu za 1-2týdny; často s methotrexátem; NÚ: lokální, méně často nausea, průjem, stomatitida,bolest hlavy, závratě, zvýšeně infekce, kožní alergie, vzácně zvracení, zácpa, srdeční nedostatečnost, arytmie, poruchy krvetvorby…

Další biologická léčiva Blokátor interleukinu 1 – anakinra /KINERET inj./ – od r. 2002 v Evropě, v ČR není mnoho zkušeností; s.c. 1x denně; vždy s methotrexatem; NÚ: GIT, chřipce podobný syndrom, vzácně neutropenie; nástup účinku za 1-3 týdnů Blokátory kostimulačního signálu mezi antigen prezentující buňkou a lymfocytem T - abataceptum /ORENCIA inf./ od r 2007 v EU, širší účinnost než blokátoři TNFalfa , méně NÚ; infuze 30min opakovat za 2-4 týdny pak vždy po 4 týdnech; nástup účinku – za 2 týdny, s methotrexátem většinou; NÚ: bolest hlavy, méně často NÚ spojené s infuzí, vzácně zvýšeně infekce, GIT, kožní alergie, vzácně arytmie, hypotenze, leukopenie, trombocytopenie, anafylakt. reakce Látky vedoucí k depleci lymfocytů B s povrchovými antigeny CD20 - rituximab /MabThera inf./ – opatrná infuze – léčebný cyklus = 2 dávky (1g) v odstupu 14 dní, mezi cykly alespoň 16 týdnů; nástup účinku za 1-3 týdny, prodloužený účinek po ukončení léčby nejméně 24 týdnů; NÚ: spojené s infúzí léčiva (chřipce podobné příznaky, vzácně alergie, anafylakt. reakce, arytmie…

Děkuji vám za pozornost