Syntéza a odbourávání hormonů František Duška

Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

Příběh Libora NO: 5-letý chlapec. Po chřipce, kterou prodělal už několik dnů zvrací, zhubnul. Průjmy ani teploty nemá, stále pláče a „ztrácí se před očima“. OA: P.hm. 2800 g, vždy byl hubenější, prodělal příušnice, jinak nestonal. Fyzikální nález: 110 cm, 14,6 kg, TK 80/40, TF 130, známky dehydratace, hyperpigmentace v axilách a na genitálu, počínající pubické ochlupení

Příběh Libora Laboratoř: Na 113 mM, K 5,8 mM, Cl 86, metabolická acidóza 17-OH progesteron v séru: 12,45 ug/dl (norma: <1 ug/dl) ranní kortizol v séru 38 uM (norma nad 200) po stimulaci ACTH 59 uM (norma nad 550) Dg: Kongenitální adrenální hyperplazie – defekt 21-steroidhydroxylasy

Pregnenolon, delta 5 isomeráza-3beta hydroxydehydrogensasa, kortisON je inaktivní, ve tkáních lze zpět na kortisol 11 beta hydroxysteroiddehydrogenasou

Syntéza steroidních hormonů progesteron: přímo z pregnenolonu kortizol: z progesteronu, hydroxylace na 11,17 a 21 aldosteron: z progesteronu, 11 a 21 hydroxylace, 18 oxidace na aldehyd C19: z progesteronu či pregnenolonu: při zkracování vznikne na C17 ketoskupina, z ní OH  testosteron C18: estrogen: aromatasou (odštěpí C18)

Regulace syntézy steroidních hormonů Obecně 3 regulační kroky: uvolnění cholesterolu z internalizovaných LDL StAR protein = transportér cholesterolu přes vnitřní mitochondriální membránu SCC = mitochondriální „side chain cleavage enzyme“ Signál: hypofyzární hormony (ACTH, LH, FSH) nebo angiotensin

Příběh Libora Defekt 21 OH = snížená syntéza kortisolu a aldosteronu, zvýšená syntéza androgenů Zvracení, slabost: nedostatek kortisolu (addisonismus), rozvrat vnitřního prostředí a hypotenze z nedostatku aldosteronu Hyperpigmentace: ze zvýšení ACTH Předčasná puberta: zvýšení androgenů Léčba: substituce hydrokortizon event. fludrokortizon.

Degradace steroidních hormonů Steranové jádro nelze rozštěpit V játrech: redukce všech ketoskupin na hydroxyly, hydroxylace, konjugace s glukoronidy či sulfátem Exkrece močí: metabolity je možno měřit a využít v dg. Málá část vyloučena nezměněna močí: UFC

Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

Oxid dusnatý NO: syntetizován NO-synthasou

Oxid dusnatý NO-synthasa (NOS) Klinický význam: v neuronech: NOS-I: transmise v makrofázích: NOS-II: smrcení bakterií v endothelu: NOS-III: vasodilatace: difuze do hla. svalu, aktivace sGC  cGMP vasodilatace Klinický význam: nitráty v léčbě anginy pectoris refrakterní hypotenze provázející septický šok

Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

Hormony štítné žlázy

Syntéza T3 a T4 I- T3, T4 Ve folik. bb: -syntéza Tg -transport I- -štěpení Tg -deiodace MIT a DIT ER štěpení Tg Chybí iod šetřící cesty: MIT DIT, DEIODASA I- Thyreoglobulin V koloidu: -oxidace iodu -iodidace Tg I+ Iodidovaný Tg

Iodidace Tg

Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

Syntéza katecholaminů Substrát = Phe or Tyr Lokalizace syntézy: dřeň nadledvin (A), neurony (NA, DA) Produkty syntézy: adrenalin (hormon) dopamin, noradrenalin (neurotransmitery)

Syntéza katecholaminů

Odbourávání katecholaminu Vanilmandlová Inhibitory MAO = antidepresiva

Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

Proteiny a peptidové hormony Neurotransmitery a neuromodulátory: neuropeptidy, opioidy Hypotalamické releasing hormony a hypofyzární peptidy Insulin a glukagon Růstové faktory: IGF, CSF, EPO Hormony GIT …a další

Obecné kroky syntézy Exprese genu pro “pre-pro” protein Transport do ER Štěpení signální sekvence – vznikne „pro-peptid“ Finální posttranslační modifikace v Golghiho aparátu a event. štěpení proinsulin  insulin proopiomelanokortin  MSH a ACTH

Syntéza inzulínu

Degradace peptidových hormonů Lyzosomální po endocytóze komplexu hormon-receptor Chemická modifikace (v játrech): přestavba S-S můstků, štěpení Exkrece malých peptidů močí

Chemická povaha hormonů Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

Eikosanoidy Deriváty arachidonové kyseliny (20C:5,8,11,14). Parakrinní působení, nízké plazmatické hladiny, krátký poločas, žádné skladování Mnoho funkcí: imunita/zánět hemostáza regulace mikrocirkulace…

Eikosanoidy Obecné kroky syntézy: uvolnění arachidonátu z membránových peptidů (PLA2, po rozštěpení PIP2 katalyzovaném PLC) cyclooxygenasa (COX)  prostaglandiny a tromboxany lipooxygenase  leucotrieny

Prostaglandiny COX 1-3 Arachidonát PGG2 Inhibitory COX: - ASA (Aspirin) - paracetamol

Thromboxany Obsahují oxanový kruh Syntetizovány z prostaglandinů Role v hemostáze

Leukotrieny Lipoxygenasa: vytváří hydroperoxy (-OOH) skupiny na C2, 12 a 15 arachidonátu HPETE: hydroperoxyeikosatetrenová kyselina Konjugace s Cys či GSH Klinické korelace: antileukotrieny v léčbě bronchiálního asthmatu

Závěrečné poznámky Syntetické a degradační dráhy hormonů jejich poruchy jsou v pozadí endokrinních poruch (CAH, hypofunkční syndromy) jejich znalost umožní interpretaci běžně stanovovaných laboratorních hodnot (C-peptid, UFC, U-vanilmandlová kyselina) jsou místem zásahu běžně užívaných léků (NSAID, antidepresiva)