Léčiva ovlivňující GIT PharmDr. Pavel Jeřábek

Žaludeční sekrece - regulace V žaludku probíhá normálně: kyselá sekrece - základem je tvorba HCl v parietální buňce tvorba pepsinogenu hlavními buňkami (vlivem HCl je přeměňován na pepsin) tvorba hlenu a hydrogenkarbonátů povrchovými epiteliálními buňkami

Sekrece kyseliny chlorovodíkové (HCl) V parietálních (krycích) buňkách – závisí na: Neuronální stimulaci vagového nervu Endokrinní stimulaci gastrinem (uvolněným z G-buněk antra žaludku) Parakrinní stimulaci histaminem (uvolněným z buněk podobných enterochromafinním /ECL-buňky/ a ze žírných buněk)

Sekrece HCl V parietálních buňkách žaludeční sliznice histamin stimuluje – H2 receptory - přes adenylátcyklázu ↑ cAMP), (naopak prostaglandiny ↓c AMP) Sekrece H+ je závislá na cAMP = energie pro protonovou pumpu (= H+,K+-ATPáza) Dalšími stimuly pro protonovou pumpu – gastrin a acetylcholin (stimuluje M2/3 receptory)(přes ↑Ca2+); gastrin i ACh (přes M1 receptory) zároveň stimulují uvolňování histaminu z ECL buněk (=buněk podobných enterochromafinním)

Agresivní a ochranné faktory slizniční Agresivní faktory: endogenní - HCl, pepsin exogenní – infekce Helicobacter pylori, faktory prostředí – některé léky (NSAID), nevhodné návyky (kouření, stres, alkohol, káva ….) Ochranné faktory: sekrece hydrogenkarbonátů a hlenu a působení prostaglandinů (PG-E2) dostatečné prokrvení sliznice

Gastroduodenální vředy Eroze = povrchový defekt sliznice postihující pouze slizniční povrch, předstupeň vředu) Vřed = hluboký defekt sliznice nejčastěji v oblasti pyloru žaludku nebo duodena zasahující minimálně pod vrstvu hladkého svalstva Peptický vřed (lokalizován v oblasti žaludku) - působením žaludeční kyseliny a pepsinu (je aktivován z pepsinogenu působením HCl) a jiných trávicích enzymů; příspívá Helicobacter pylori Vřed dvanáctníkový ( v oblasti duodena) – nejčastější- 90% všech vředů Helicobacter pylori (g- tyčky kolonizující hlen epitelií) - tato bakterie je příčinou duodenálního vředu z 95%, u peptického vředu asi ze 70%

Typy vředů A) primární vřed: většinou diagnostikována positivita bakterie Helicobacter pylori (HP) B) sekundární vřed prvotní příčina je jiná než HP, kolonizace HP je až sekundární po-lékové vředy – NSAID, cytostatika – 5 fluorouracil; stresové (u chronického stresu působícího dlouhodobě) hepatické (cirhóza), uremické (pacienti na dialýze, vlivem uremických toxinů na sliznici), těžké bronchopulmonální selhání (70% astmatiků trpí gastroezofageálním refluxem) endokrinní – (Zollinger- Ellisonův syndrom- gastrinom = forma tumoru)

Komplikace vředů komplikace (! vážné, mohou vést až k úmrtí) penetrace (prorůstání vředu do jiných orgánů- slinivka) perforace (např. do břišní dutiny- velice bolestivé, 30% mortalita) krvácení do GIT (až při masivním se objeví hemateméza (kávová sedlina) a meléna, často zcela nebolestivé- analgetický efekt krvácejícího defektu stenóza v oblasti pyloru nebo duodena

Cíle farmakoterapie 1) odstranění bolesti 2) zhojení vředů 3) zábrana recidiv Základní terapeutické postupy: A) oslabení agresivity kyselého prostředí (snížením výdeje H+, případně neutralizací) B) posílení ochranných vlastností sliznice (pomocí mukoprotektivních látek) C) eradikace Helicobacter pylori

Látky snižující sekreci HCl v žaludku Přítomnost HCl je základní příčinou peptických vředů → látky snižující tvorbu HCl = základní antiulcerózní léky: H2- antihistaminika Inhibitory protonové pumpy (nejúčinnější) M1- parasympatolytika Všechna tato léčiva se užívají u žaludečních i duodenálních peptických vředů i k profylaxi některých onemocnění podmíněných HCl

H2 - antihistaminika kompetitivně antagonizují účinky histaminu na H2 receptorech H2 receptory i v jiných tkáních (bronchy, cévy…), ale H2 antihistaminika účinkují především v žaludku vysoce selektivní (prakticky neovlivňují H1) tlumí sekreci stimulovanou histaminem, i potravou, acetylcholinem, gastrinem atp. inhibují bazální, noční i stimulovanou sekreci HCl, ↓ objem žaludeční šťávy,↓tvorbu pepsinu velmi dobře tolerovány, novodobější deriváty nepronikají do CNS, NÚ až po dlouhodobé terapii vysokými dávkami a u straších neovlivňují Helicobacter pylori – po vyléčení vředu nutno počítat s recidivami (do 1 roku až u 80% nemocných)

H2 - antihistaminika ranitidin, famotidin, nizatidin, roxatidin – novější všechna mají stejnou maximální účinnost; aplikace p.o., parenterálně (i.v. infuze); dávkování 1x denně na noc, nebo polovina této dávky 2x denně (ráno a večer) do endoskopicky ověřeného zhojení, preventivně tato poloviční dávka 1x denně na noc hlavní indikace H2 – antihistaminik: vředová nemoc, sekundární peptické vředy (v horní části GIT), profylaxe recidiv vředu; u stavů spojených s hyperaciditou, refluxní ezofagitidy, dráždivém žaludku…)

Inhibitory protonové pumpy protisekreční látky s velmi silným účinkem; potlačují sekreci HCl bez ohledu na typ stimulačního podnětu; neovlivňují sekreci pepsinu podávají se jako prolátky – parenterálně nebo p.o. v acidorezistentních LF; silná vazba na plazmatické bílkoviny (95%) inhibitory H+,K+-ATPázové protonové pumpy – vážou se ireverzibilně na SH-skupiny protonové pumpy – funkce se obnoví až po syntéze nového enzymu – 1 dávka působí asi 24h a účinek plně vymizí za 4-5 dní V dostatečných dávkách jsou PPI schopny zcela zablokovat denní sekreci HCl – vzhledem ke ↓aciditě – zvýšená tvorba gastrinu a riziko hyperplazie žaludečních buněk – nevhodné dlouhodobě

Inhibitory protonové pumpy dobře tolerované, NÚ – málo (dyspeptické obtíže, bolesti hlavy, alergie, výjimečně poruchy krvetvorby indikace – součást eradikační léčby Helicobacter pylori; nejdůležitější lék u refluxní ezofagitidy; lék volby u gastrinomu; tam kde neuspěla léčba antihistaminiky nebo parasympatolytiky Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol (1x denně ráno) Helicid, Pantoloc control, Lanzul

Selektivní M1 parasympatolytika snižují žaludeční sekreci HCl – útlumem uvolňování histaminu z ECL parakrinních buněk (antagonizují M1 receptor pro ACh) mají méně NÚ než neselektivní parasympatolytika; účinnost srovnatelná s H2-antihistaminiky dnes se samostatně užívají jen vzácně – u stavů s hyperaktivitou parasympatiku, při neúspěchu H2-antihistaminik pirenzepin – jediná užívaná látka; výrazně tlumí sekreci HCl a pepsinogenu užití – u peptických vředů a vředů doprovázejících stres,u funkčních dyspepsií – spojených s užíváním léků (NSAID, kortikoidy atp.); dobře snášen – pozor u glaukomu, hypertrofii prostaty, poruch mikce; 2x denně p.o.

Antacida látky neutralizující HCl v žaludku – zvyšují pH žaludečního obsahu a tak snižují aktivitu pepsinu; některá antacida tvoří ochrannou vrstvu nebo stimulují sekreci PG hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3) – silný, rychlý, přechodný účinek (resorpce Na – NE u hypertenze, srdeční insuficience, edémů) uhličitan vápenatý (CaCO3) – silný účinek s relativně rychlým nástupem, NE dlouhodobě – vstřebávání Ca) – součást přípravku Gaviscon hydroxyhlinitan hořečnatý – nejužívanější, v žaludku na MgO a Al2O3

Neresorbovatelné antacidum – CaCO3 Resorbovatelné antacidum – NaHCO3

Eradikace Helicobacter pylori Amoxicilin + klaritromycin nebo metronidazol a sloučeniny bizmutu + omeprazol (2x denně 1 týden)

Spazmolytika hladkého svalu Butylskopolamin (N-butylskopolamin): parasympatolytikum bez ovlivnění svaloviny bronchů a cév parenterální podání při biliárních (žlučových) kolikách Papaverin: alkaloid z opia (zhruba 0,8%) úzká terapeutická šíře ↓ TK zastaralá látka – dnes se už nepoužívá

LAXATIVA A ANTIDIARHOIKA

LAXATIVA (laxancia, projímadla) Zácpa – akutní a chronická/primární (habituální) a sekundární Extraintestinální příčiny (systémové) – př. po lécích, psychické Gastrointestinální příč. (lokální)- př. porucha motility, mechaniky terapie možná: odstranění příčiny, změna režimu, laxativa podporují vyprazdňování střevního obsahu Pozn. frekvenci vyprazdňování stolice lze ovlivnit množstvím vody a vlákniny v potravě, tělesnou aktivitou, tréninkem defekace

LAXATIVA (laxancia, projímadla) 1) objemová a změkčující - látky, které zvětšují střevní obsah v tlustém střevě + současně brání absorpci vody a některé látky změkčující stolici 2) salinická a osmotická - látky, které přímo nebo nepřímo snižují absorpci vody a solí ve střevní sliznici 3) dráždící střevní stěnu (kontaktní) – látky, které zvyšují střevní motilitu, a tím snižují dobu, po kterou může docházet k absorpci tekutin a solí

1) Objemová a změkčující laxativa Přirozeně se vyskytující (psyllium), nebo syntetické (metylcelulóza) polysacharidy které nejsou vstřebány a působí jako přirozená vláknina Agar (nestravitelný polysach. Z mořských řas) Tragant (ztvrdlý rostlinný sliz) Karboxymetylcelulóza – obdobně; také ve střevě bobtnající Minerální oleje – tekutý parafin – ne chronicky Lék 1. volby u chronické habituální zácpy a spastické zácpy Dobře snášeny; při delším podávání – možný deficit minerálů Nutný dostatečný přívod tekutin!!!

2) Salinická a osmotická laxativa Síran sodný (Glauberova sůl; natrii sulfas), síran hořečnatý – do 15g rozpuštěné ve vodě (magistraliter); MgSO4 – součást antacid neabsorbovatelné látky s osmotickými vlastnostmi Většinou vyvolají vodnatou stolici během 1-3h Osmotický účinek + někdy v tlustém střevě stimulují sekreci a snížením pH zvyšují motilitu střeva účinek do 3h Nutno podávat dostatek tekutin!! NEvhodná u poruch ledvin a při srdečním selhání (určité množství Mg2+ a Na+ se vstřebá..)

2) Salinická a osmotická laxativa Laktulóza (laktóza+fruktóza) – nevstřebatelný synt. disacharid, v tlustém střevě bakteriemi štěpen na kys. mléčnou (↓pH) – mění bakteriální flóru a snižuje tvorbu amoniaku zvyšuje sekreci a motilitu tlustého střeva; u habituální zácpy; 1-3g denně; NÚ: meteorismus Glycerol – jako laxativum užití pouze lokálně (čípky); šetrné, k obnově vyhaslého defekačního reflexu; minimum NÚ: pálení v konečníku či břiše Působí 12 – 24h

3) Kontaktní laxativa dráždící střevní stěnu Antrachinony – inaktivní přirozené glykosidy v různých rostlinách (list senny – sennosidy) barví moč do hnědočervena, pronikají do mateřského mléka (průjmy u kojenců!); aloe dráždí také ledviny (NEužívat dlouho!); NÚ: poruchy motility bisakodyl, pikosulfát, fenolftalein – NÚ: někdy alergie, fotosensibilizace; bisakodyl i intrarektálně (účinek již za 30min) Ricinový olej – dráždí v tenkém střevě, dříve se užíval jako silné projímadlo – okamžitý nástup účinku Podráždění může zvýšit vstřebání toxických látek –NEpodávat při otravách, NE dlouhodobě!!

Léčiva stimulující motilitu střev Prokinetika – selektivně stimulují hladkou svalovinu GIT (hl. v proximální části) – zvyšují peristaltiku a urychlují průchod střevního obsahu Indikace prokinetik – nauzea, zvracení, urychlení pasáže střev, RTG vyšetření; Metoclopramid – prokinetikum, antiemetikum (vysoké D jsou relativně účinné – ale více NÚ – extrapyramidální, strach, deprese); antidopaminergní a antiserotonergní úč. domperidon, cisaprid – zlepšují žaludeční vyprázdění, antiemetika (zlepšují i hojení žaludečních vředů) Opoidní antagonisté – terapie těžké zácpy u pacientů s nadprodukcí opioidů (naloxon)

Terapie průjmů

Terapie průjmů A) kauzální léčba – dle příčiny B) symptomatická léčba Infekční – bakterie, viry protozoa, kvasiky Neinfekční (méně často) – příčina známá nebo neznámá (=idiopatický průjem) Deficit laktázy, psychický, cestovní (strava, změna, stres), malabsorpce, radioterapie, po transplantaci, chemoterapii, nádory… B) symptomatická léčba Rehydratace, remineralizace, dieta

Střevní adsorbencia V GIT se nevstřebávají + vážou na sebe nejrůznější látky a toxiny, které tak inaktivují Netoxická léčiva – lék 1. volby u všech typů průjmů osmotických a sekrečních Hlavní indikace: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, intoxikace bakteriálními a průmyslovými toxiny a některými léčivy Nutné dostatečné množství (velká dávka) NÚ: netoxické – někdy vyvolají zácpu, snižují vstřebávání současně podaných léčiv Adsorpční uhlí (carbo adsorbens,c. activatus, c. medicinalis); podávat až několikrát denně (2-5x) v dávkách 0,3-1,2g; POZOR – maskuje rektální krvácení Diosmektin – dtto – obdobné indikace, vyšší dávkování (3g 2-3x denně); také u meteorismu a flatulenci

Střevní dezinficiencia Použití při různých infekčních průjmech -antibakteriální (x shigelám a salmonelám), antimykotické )x amébám, kvasinkám); neovlivňují normální střevní mikroflóru Kloroxin (Endiaron) – halogenovaný hydrochlorochinol – bakteriostatický, fungistatický, antiprotozoální; 250mg 3x denně; na rozdíl od ATB – může být léčba přerušena po odeznění příznaků (max. 10 dní); NÚ: nauzea, zvracení, alergie, bolesti hlavy Nifuroxazid (Ercefuryl) – synt. chemoterapeutikum – bakteriostatické, antiprotozoální U infekčních průjmů, kvasných a hnilobných střevních dyspepsií, průjmů cestovatelů

Opioidní obstipancia Snižují motilitu trávicího traktu (působí protiprůjmově, vyšších dávkách obstipačně NUTNĚ současně také rehydratovat a remineralizovat! Difenoxylát – bez výraznějších centrálních účinků, ale dlouhodobě riziko závislosti je NÚ -sucho v ústech, poruchy vidění atp Loperamid (Imodium)– příbuzná látka difenoxylátu – neproniká do CNS – žádná závislost; účinný - výrazně ↓střevní sekreci, v tlustém střevě ↑ tonus i napětí análních svěračů; NÚ: sucho v ústech, při předávkování zácpa; KI: v těhotenství

Závěrem: Probiotika, prebiotika, deflatulencia Prebiotika = nevstřebatelné oligosacharidy podporující růst přirozené mikroflóry (např. bifidobakterií) – oligosacharidy, inulin, laktulóza Probiotika – živé kmeny Lactobacillus delbruecki, acidophilus, casei. Enterococus Deflatulencia Simetikon – aktivovaný dimetikon (silikonový olej) – koloidním oxidem křemičitým; nevtřebává se, snižuje povrchové napětí střevního obsahu

Děkuji za pozornost