Praktika z obecné farmakologie III.r.: medici Farmakokinetické interakce na úrovni biotransformace a eliminace léčiv Klíčová slova nebo pojmy: biotransformace enzymy cytochromu P450 a P-gp eliminace léčiv farmakokinetická léková interakce

Jméno VJ Vstupní požadavky Obsah/Struktura Výstupy Farmakokinetické interakce Klíčová slova: Biotransformace CYP P450 Eliminace léčiv Farmakokinetické interakce způsobené indukcí nebo inhibicí metabolizmu léčiv a) Lincová & Farghali Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vyd. 2007 nebo Rang & Dale's Pharmacology, 6th ed. 2007 nebo 7th ed. 2012 b) poznatky z přednášek (VJ 1,3) tj. o farmakokinetikce a její aplikace v klin. praxi + biotransformace a eliminace léčiv, význam lék. Interakcí (prof. Bultas) TEST k zápočtu: FARMAKODYNAMIKA I + farmakologie vegetativního nervového systému / VJ 3,5,6, 8/ Kvíz – biotransformace a eliminace léčiva, lékové interakce Typy lékových farmakokinetických interakcí (na úrovni biotransformace a exkrece) procvičení v AISLP, příp. micromedex: Claritromycin+simvastatin=? Příp. kazuistiky demonstrující význam znalosti týkající se metabolizmu léčiv (např. rejekce štěpu ledviny při léčbě cyklosporinem a současném užívání třezalky) Případně procvičení preskripce HVLP Dovednosti (Know-how) Postoje (Attitude) Vidět farmakologii jako obor, který pomáhá rozumět tomu, jak léčiva působí Znalosti (Knowledge) Význam definic základních pojmů z oboru farmakokinetiky a jejich aplikace v klin. praxi jako např.: dávkování léčiv, jejichž farmakokinetika se vzájemně ovlivňuje

Kvíz

Při kouření tabáku lze případně očekávat u některých léčiv Při kouření tabáku lze případně očekávat u některých léčiv? (vyberte, prosím, pouze jednu možnost) 1/ urychlení metabolizmu 2/ zpomalení metabolizmu 3/ úroveň biotransformace léčiv zůstane při současném kouření cigaret stejná

Největší podíl na biotransformaci léčiv má v systému CYP P450? a/ 1A2 b/ 3A4 c/ 2D6 d/ 2C19 e/ 2E1 Vyberte, prosím, jednu možnost.

a/ tetracyklinové antibiotikum doxycyklin Enterohepatálnímu oběhu podléhá v příp. perorálního podání? Vyberte, prosím, pouze jednu možnost: a/ tetracyklinové antibiotikum doxycyklin b/ analgetikum morfin (patří mezi opiáty)

Kde hledat info o interakcích léčiv? Vícero způsoby. I. oficiální dokumenty = SPC nebo PIL 1/ SPC – bod 4.5 s názvem Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce; podbod části 4 věnované klinickým údajům II. Lékové databáze 1/ AISLP a/ komerční CD b/ www.aislp.cz = požádat o cca 15 vstupů zdarma 2/ Micromedex: http://pez.cuni.cz, micromedex, 3.LF

Kde hledat info o interakcích léčiv? Vícero způsoby. III. Internet: 1/ www.sukl.cz 2/ např. rešerše v databázi medline na pubmed.com 3/ www.uptodate.com, www.drugs.com IV. Knihy 1/ Brevíř (Med. Tribune): v části KI uvedeny zakázané kombinace léků 2/ Remedia compendium: č. interakce pod heslem léč. látky (INN)

Kde hledat info o interakcích léčiv? Další možnosti www.ema.europa.eu Webové stránky držitele rozhodnutí o registraci nebo místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci, zde odkaz na VPOIS (veřejně přístupná inform. služba), což je povinnost ze zákona takovouto informační službu zřídit; pak SPC, PIL atd. Edukační materiály pro lékaře poskytované farmaceut. společnostmi - specializované materiály při příležitosti uvádění léčiva na trh, zkrácené SPC, ad. www.remedia.cz (internetové str. specializovaného časopisu o léčivech)

Příklady z lékových interakcí farmakokinet. typu A/ Užívání simvastatinu nebo např lovastatinu na snížení hladiny cholesterolu současně s antibiotikem s názvem Klacid SR, které obsahuje klaritromycin? Je možné užívat současně? Napíšete recept nebo ne? Kde a jak můžete ověřit? Demonstrace postupu B/ Další možný dotaz pacienta: “Je možné zapíjet simvastatin nebo klaritromycin grepovým džusem“? C/ Můžu zapíjet sildenafil (Viagra) džusem z citrusových plodů? D/ Bude OK řešení napsat např. fluvastatin místo simvastatinu? E/ Bude OK řešení napsat jiné antibiotikum, pokud by bylo nutné antibiotika předepisovat?

Postup v AISLP Klaritromycin + simvastatin Poznámky: Složka souborů s názvem farmakologie na obrazovce PC Zvolit ikonu AISLP Rozbalit menu výběr Název léku např. Klacid SR Rozbalit v menu třetí položku zleva „informace“ Zvolit řádek interakce a pomocí rolování myší najít druhý lék dle účinné látky tj. simvastatin Přečíst si mechanismus interakce na úrovni CYP P450-3A4 a P-gp Poznámky:

Další možné příklady kombinací léčiv k ověření levonorgestrol (Postinor) a s čím ano, nebo s čím není zcela vhodné kombinovat třezalka + cyklosporin = ? grep + simvastatin = ? grep + sildenafil nebo vardenafil [novější antihistaminikum rupatadin, příp. loratadin/desloratadin ověřit, co zvyšuje hladiny těchto léčiv proti alergii (možnost potenciální výhody u jiných antihistamin. léků, že se např. cetirizin/levocetirizin nemetabolizuje v játrech)] Jiné možné příklady interakcí, fakultativně: Atorvastatin s čím není vhodné kombinovat? Obdobně, zkusit vyhledat léky s účinnou látkou atorvastatin omeprazol + diazepam, meprazol+ citalopram ciprofloxacin+ agomelatin

Eliminace léčiv = metabolizmus + vylučování Metabolizmus léčiv (biotransformace) cílem je zvýšit rozpustnost ve vodě a tím exkreci ledvinami probíhá v játrech, kde jsou mikrozomální enzymy oxidázy – cytochrom P450: a/ indukce enzymů díky třezalce, rifampicinu nebo b/ inhibice enzymů při podávání např. azolových antimykotik nebo makrolidových ATB Vylučování léčiv (exkrece) ledvinami GIT a/ sliznicí b/ žlučí – možnost enterohepatálního oběhu např. tetracykliny 3. plíce: inhalační anestetika

Příkl. léků s interakcemi na úrovni cyp P450 3A4 indukce CYP 3A4 1/ třezalka: CAVE i po skončení léčby (efekt na urychlení metabolizmu může být částečně patrný cca ještě 2 týdny po skončení užívání třezalky) a/ „Jarsin“ jako léč. přípravek nebo b/ CAVE může se týkat i čajů, užívání doplňků z lékárny 2/ rifampicin 3/ carbamazepin inhibice CYP 3A4 1/ makrolidová antibiotika klaritromycin, erytromycin 2/ azolová antimykotika ketokonazol, itrakonazol 3/ antivirotika ze skupiny inhibitorů HIV proteázy na léčbu AIDS ritonavir/lopinavir

Příklady léčiv s interakcemi na úrovni CYP P450 1A2 inhibitorem 1A2 je např. fluorochinolonové antibiotikum ciprofloxacin a substrátem enzymu např. teofylin (podáván u astmatiků) nebo je substr. enzymu 1A2 estradiol. (Příkl. zakázané kombinace je ciprofloxacin + agomelatin) induktorem enzymu 1A2 je např. omeprazol, dále tabák (může mít význam obecně cca od více než 15 cigaret denně); pozor omeprazol je souč. inhibitor CYP 2C19

Příkl. léků s interakcemi na úrovni CYP P450 2C19 Inhibitory protonové pumpy

Lék. interakce farmakokinet. typu na úrovni exkrece NSAR (nesteroidní antirevmatika) + Li = snížení exkrece lithia kvůli možnému snížení glomerul. filtrace způsobené užíváním nesteroidních antirevmatik Diuretika + Li = ↑ Li Kys. Acetylsalicylová kompeticí snižuje sekreci metotrexátu

Genetická variabilita farmakokinetiky 1/ azatioprin odbouráván enzymem thiopurinmetyltransferázou v příp. deficience tohoto enzymu by bylo nutné snížit dávku o 90%, tzn. na 10% z 100% 2/ geneticky podmíněný deficit enzymu CYP 2D6 vede asi u 8% evropanů ke zpomalení metabolizmu např. u metoprololu, venlafaxinu atd.

Dávka léčiva příklady Podobně jako při lékových interakcích je nutné v případě genetického polymorfismu upravovat dávky. atorvastatin rozmezí dávek 10-80 mg obvyklá dávka 20 mg max. dávka 80 mg + ciklosporin 10 mg + klarithromycin 20 mg

Inhibitory protonové pumpy jsou substráty CYP2C19 a CYP3A4, současně působí jako inhibitory CYP2C19 (což má význam při bioaktivaci klopidogrelu): omeprazol>rabeprazol=lansoprazol>esomeprazol>>>pantoprazol široce používané léky, považované za mimořádně bezpečné díky biotransformaci na polymorfním CYP2C19 významně odlišná účinnost v závislosti na genetickém polymorfismu

Hlavní cesty biotransformace IPP CYP2C19 CYP3A4 omeprazol *** ** pantoprazol *** ** lansoprazol ** ** rabeprazol ** ** esomeprazol *** **

Expozice (AUC) IPP

Úspěšnost terapie GERD nebo eradikace HP pomocí IPP

Kazuistiky

Intoxikace kodeinem (morfinem) 62letý pacient užíval kodein v dávkách 25 mg 3xd, zahájeno podávání klarithromycinu a vorikonazolu, došlo ke kómatu, respirační depresi, renálnímu selhání prokázáno: UM CYP2D6 s multiplikací genu a tím zvýšenou schopností metabolizovat kodein na morfin

Děkuji za pozornost a spolupráci Poděkování: Dr. J Děkuji za pozornost a spolupráci Poděkování: Dr. J. Suchopár za poskytnutí některých snímků