Gynekologicko – porodnická klinika 3.LF a FNKV Terapie ZN vulvy As.MUDr.Karel Tikovský Gynekologicko – porodnická klinika 3.LF a FNKV Powerpoint Templates

relativně nízká incidence (200 karcinomů za rok) … relativně nízká incidence (200 karcinomů za rok) menší počet reprezentativních studií průměrný věk v době dg. 65-75 let interní komorbidita odchýlení od protokolu léčby

dlaždicobuněčný karcinom ( 90 % ) adenokarcinomy maligní melanom Histopatologická klasifikace dlaždicobuněčný karcinom ( 90 % ) adenokarcinomy maligní melanom maligní mezenchymální nádory (vzácné- sarkomy )

Staging TNM T1 - nádor je omezen na vulvu nebo vulvu a perineum, 2cm nebo méně v největším rozměru T1a - stromální invaze maximálně 1mm T1b - stromální invaze větší než 1mm T2 - nádor je omezen na vulvu nebo na vulvu a perineum, větší než 2cm v největším rozměru T3 - nádor postihuje některý z následujících orgánů: dolní část uretry, pochva, anus T4 - nádor postihuje některý z následujících orgánů: sliznici močového měchýře, sliznici rekta, horní část uretry nebo je fixován ke kosti

diagnostický event. diagnosticko-terapeutický výkon Diagnostika suspektní ložisko vulvy, klinické příznaky ( pruritus, bolestivost,zvětšené uzliny) komplexní gynekologické vyšetření ( včetně kolposkopie vulvy, pochvy, hrdla, cytologie hrdla a palpačního vyšetření inquinálních uzlin) + interní vyšetření diagnostický výkon minibiopsie (klinicky evidentní karcinom) diagnostický event. diagnosticko-terapeutický výkon excize ( suspekce na MiCa)

histologie musí obsahovat: grade hloubku invaze … histologie musí obsahovat: typ nádoru grade hloubku invaze u diagnosticko-terapeutického výkonu i velikost a okraje

obligatorní vyšetření Klinický staging obligatorní vyšetření komplexní gynekologické vyšetření (včetně biopsie) interní vyšetření rtg plic UZ tříselných uzlin

fakultativní vyšetření Klinický staging fakultativní vyšetření uretrocystoskopie anoskopie, rektoskopie SCC CT retroperitonea ( metoda volby pro zhodnocení vzdálených uzlin a metastáz) MR ( hodnocení lokálního rozsahu nádoru s postižením okolních struktur) lymfografie vylučovací urografie

Chirurgická léčba základní léčebná modalita ( T1, T2 event. T3) snížení radikality výkonů na vulvě ( radikální excize, hemivulvektomie namísto kompletních vulvektomií) koncept sentinelové uzliny ( snížení radikality v oblasti lymfatik - snížení morbidity) zachování kvality života včetně sexuálních funkcí

Kriteria pro radikalitu výkonu velikost nádoru lokalizace na vulvě (vztah ke střední čáře ) vztah k okolním orgánům ( uretra, pochva, rektum) hloubka invaze předoperační zhodnocení lymfatických uzlin

Revidovaný FIGO staging Ca Vulvy nádor je omezen na vulvu nebo perineum Ia nádor ≤ 2 cm, stromální invaze ≤ 1 mm Ib nádor > 2 cm nebo stromální invaze > 1 mm, negat.uzliny II nádor jakékoliv velikosti s extenzí na distální 1/3 urethry nebo dist. 1/3 vaginy nebo anus – negat. uzliny III nádor s extenzí viz stadium II ale pozit. inquinofemorální uzliny IIIa 1 uzliny s meta ≥ 5 mm nebo 1-2 uzliny s meta < 5 mm IIIb meta do 2 a více uzlin s meta ≥ 5 mm nebo 3 uzliny s meta < 5 mm IIIc pozit. uzliny s extrakapsulárním šířením IV IVa nádor prorůstá do prox. 2/3 urethry, prox.2/3 vaginy, mukosa moč. měchýře, rekta nebo fixované / exulcerované inguinofemor. uzliny IVb vzdálené meta – pozit. pánevní uzliny

… Stadium T1a ( bez angioinvaze ) invaze do 1mm, max.rozměr do 2cm riziko postižení lymfatických uzlin 1% široká excize či simplexní vulvektomie ( multifokalní léze či VIN) volný okraj 10mm ( 5-20)- významný prognostický faktor předoperační zhodnocení lymfatických uzlin : negativní – bez lymfadenektomie suspektní – extirpace či biopsie - negativní – bez lymfadenektomie - pozitivní – systemová inquinofemorální lymfadenektomie

… Stadium T1a ( s angioinvazí), T1b, T2 riziko postižení uzlin dle hloubky invaze až 30% radikální vulvektomie + bilaterální inquinofemorální lymfadenektomie ( technika 3 incizí) volný okraj 10mm ( v histopatologickém zpracování) lateralizované léze (T1b) – hemivulvektomie či radikální excize + bil. inquinofemorální lymfadenektomie (unilaterální ? ) vysoké operační riziko radikální excize( hemivulvektomie) či radikální vulvektomie + SLNM s extirpací sentinelové uzliny ( je-li pozitivní - bilaterální inquinofemorální lymfadenektomie)

… Stadium T3 limitace chirurgie – velikost nádoru a hlavně jeho šíření na okolní orgány samotná velikost by neměla limitovat primární chirurgický výkon – rekonstrukční operace radikální chirurgický výkon ( partiální kolpektomie, resekce uretry, partiální resekce svěrače rekta, nízká amputace rekta, exenterační výkony) nezbytnost- dostatečná onkologická radikalita alternativou je primární RT ( RT + CHT) neoadjuvantní RT( + CHT) či CHT méně rozsáhlý operační výkon nejistá odpověd nádoru, horší kvalita kůže po RT

Detekce sentinelové uzliny u karcinomu vulvy I. metastatické postižení regionálních lymfatických uzlin (nejzávažnější prognostický faktor) riziko postižení úzce souvisí s hloubkou invaze výhody - snížení pooperační morbidity ( snížení radikality léčby) - zvýšený záchyt metastatického postižení lymfatických uzlin( mikrometastázy ) nevýhoda – nízká incidence karcinomu vulvy (relativně málo údajů týkajících se onkologické bezpečnosti)

Detekce sentinelové uzliny u karcinomu vulvy II. kombinace - Tc99 značený koloid+ patentní modř vysoká úspěšnost detekce ( 100% ) nízká falešná negativita ( 0 %) histologické vyšetření peroperační ( vyšší falešná negativita, ztráta materiálu, nemožnost ultramikrostagingu) pooperační ( ultramikrostaging) při pozitivitě lymfadenektomie v II. době při pozitivitě SLN - inquinofemorální lymfadenektomie

Detekce sentinelové uzliny u karcinomu vulvy III. slibná metoda potvrdit onkologickou bezpečnost ( výsledky prospektivních studií) zatím nelze pokládat za standart vyhrazeno pro centra se zkušeným multioborovým týmem či v rámci studií

Komplikace operační léčby peroperační - poranění cév či okolních orgánů (uretra, rektum) - vzácné pooperační - komplikace hojení - lymfedemy DK - stenoza zevního ústí uretry - negativní důsledek na sexuální život ( stenozy introitu, dyspareunie)

Prognostické faktory adekvátnost chirurgické intervence ( optimální radikalita, zdravý lem) rozsah postižení lymfatických uzlin ( celkové přežití s NO- 95%, s N1 65%) rozsah onemocnění TNM hloubka stromální invaze histologický typ (horší prognoza typ II–nízká asociace s HR HPV infekcí) angioinvaze ( LVSI)

Radioterapie u karcinomu vulvy dispenzarizace – NO, MO, N1 ( 1x mikrometastáza) adjuvantní radioterapie – N1, N2, neadekvátní chirurgický výkon primární RT : - KI operace - stadium T4 ( T3) - nesouhlas u st. T1, T2, T3 neoadjuvantní RT

Recidivy karcinomu vulvy relativně časté (celkově ze všech stadií 20-40%) frekvence souvisí s prognostickými faktory izolovaná lokální recidiva – maximální snaha o kompletní resekci nádoru (prognoza relativně dobrá) častěji využití rekonstrukčních výkonů

Dispenzarizace onkogynekologické centrum komplexní gynekologické vyšetření včetně vulvoskopie - á 3 měsíce ( 3 roky) - dále á 6 měsíců SCC další vyšetření dle nálezu a symtomatologie

Maligní nádory dělohy a adnex

Maligní nádory děložního těla Incidence 33/100.000 žen 1. Epitelové 2. Mezenchymální ( sarkomy ) 3. Smíšené epitelové a mezenchymální (karcinosarkom , adenosarkom)

Maligní epitelové nádory Prekanceroza - atypická hyperplazie ( prostá, či komplexní) - serozní intraepiteliální karcinom ( serozní a světlobuněčný) I.typ - asociovaný s hyperestrinizmem a hyperplazií endometria - (80-85 %) low grade endometroidní karcinom, mucinozní II.typ - bez asociace s hyperestrinizmem (nejasná etiopatogeneze) - high-grade endometroidní adenokarcinom, serozní, světlobuněčný

Histologické varianty adenokarcinomů - Endometroidní 75% - Mucinozní 1-9% - Serozní 5-10% - Světlobuněčný 1-5% - Nediferencovaný - Dlaždicobuněčný - vzácný

Rizikové faktory typu I - Věk - riziko stoupá s věkem - Časná menarche a pozdní menopauza - Nuliparita a sterilita( anovulační) - Obezita, diabetes, hypertenze Neoponovaná aplikace estrogenů, estrogenní produkce nádory ( sex-cord, granul.) - Tamoxifen - Hyperplazie endometria - Syndrom PCO - Genetické riziko ( Lynch II) - Stav po RT pánve

Projektivní faktory - Počet těhotenství - Hormonální antikoncepce - Kouření - Nitroděložní tělíska s progestinem - Fyzická aktivita a strava bohatá na ovoce, vlákninu

Prognostické faktory - mají vliv na metastatické postižení LU - Stadium onemocnění - Grading - Hloubka invaze do myometria - Histologický typ

Prevence a screening Většina karcinomů - typ I - absolutní či relativní nadbytek estrogenů - viz rizikové faktory Zdravý životní styl, včetně optimální hmotnosti Efektivní screening není Transvaginální ultrazvuk u peri a postmenopauzálních pacientek - nejvyšší výskyt karcinomů

Staging klinický a chirurgický Změny FIGO a TNM v r 2010

Revidovaný FIGO staging Ca endometrii nádor omezen na děložní tělo + propagace do enocerv. žlázek (dříve T2a) Ia žadná invaze nebo do 1/2 myometria Ib invaze do 1/2 myometria a více II nádor se šíří do stromatu děl. hrdla, ale ne extrauterinně III lokální a/nobo regionální šíření nádoru IIIa invaze serosy děl.těla a/nebo se šíří na adnexa IIIb šíří se na pochvu a/nebo do parametrii IIIc meta do pánevních a/nebo paraaortálních uzlin IIIc1 pozitivní pánevní uzliny IIIc2 pozitvní paraaortální uzliny s nebo bez pozit. pánevních uzlin IV nádor se šíří do močového měchýře a/nebo mukosy střeva a/nebo vzdálené meta IVa močový měchýř a/nebo mukósa střeva IVb vzdálené meta, včetně intraabdominálních meta a/nebo pozit.inguinální uzliny

Diagnostika Posmenopauzální krvácení či susp. UZ – histologická verifikace Pozitivní histologie - klinický staging - gynekologické vyšetření - expertní UZ - rtg plic - kompletní předoperační vyšetření Fakultativní vyšetření - CT, MR, PET, cystoskopie, kolposkopie

Terapie Základní léčebná modalita chirurgická Radikalita výkonu se řídí klinickým a peroperačním stagingem - FS Standartním výkonem je extrafasciální hysterektomie a oboustranná adnexetomie, lavaž DB - stadium IA, Gr 1,2 Lymfadenektomie pánevní a paraaortální u vyššího stadia než IA, u Gr 3 a non-endometroidního karcinomu Přístup laparotomický, laparoskopický, robotická chirurgie

Radioterapie - zevní, BRT či kombinace Adjuvantní Primární radikální Paliativní radioterapie Chemoterapie - adjuvantní či paliativní Hormonální léčba - paliativní léčba gestageny

Mezenchymální nádory Sarkomy - 3-5 % Karcinosarkom Leiomyosarkom Endometriální stromální sarkom Adenosarkom Základní léčba je chirurgická Adjuvantní léčba se řídí stadium onemocnění a prognostickými faktory

Maligní nádory děložního hrdla Incidence - 20/100.000 žen – jedna z nejvyšších v Evropě - nefunkční screening, nekvalitní cytologické laboratoře, nedostatečné provádění HPV testace Pouze 40 % ve stadiu I Maximum výskytu 35-39 a 60-65 rok věku V etiologii má rozhodující význam HPV infekce

Histopatologická klasifikace Epitelové – dlaždicobuněčný karcinom Adenokarcinom ( mucinozní, endometroidní, světlobuněčný) Adenoskvamozní karcinom ( maligní složka s dlaždicobuněčnou i žlazovou diferenciací) Mezenchymální nádory – vzácné, leiomyosarkom, Smíšené maligní epitelové a mezenchymální nádory

Rizikové faktory - většinou souvisí se sexuálním chováním - 99,7 % případů karcinomů je HR HPV pozitivní - 70% typy 16 a 18, 20% typy 31,33, 45, 52, 58 - perzistující infekce HR-HPV - jde o faktor etiopatogenetický - časná koitarche - před 16 r. - větší počet sexuálních partnerů - rizikový mužský partner - kouření - multiparita ( 3 a více porodů) - nízký socioekonomický status - další STD infekce - chlamydie, HSV, hormonální kontracepce - zvyšuje riziko perzistence HPV infekce ( stimulační vliv estradiolu na transkripci mRNA HPV viru )

Prognostické faktory - Rozsah nádoru - staging - Postižení LU - Velikost a hloubka stromální invaze - není zaneseno do stagingu - Angioinvaze a lymfangioinvaze - Grading - u adenokarcinomu - Adenokarcinom - horší prognoza - Adekvátnost léčby ( optimální radikalita chirurgické léčby a radioterapie)

Prevence - Organizovaný screening ( Finsko incidence 4 ) - Onkologická cytologie - HPV HR testace - po 30 roku života

Staging TNM, FIGO - klinický, chirurgický

Revidovaný FIGO staging Ca cervixu nádor je omezen striktně na děložní hrdlo Ia mikroinvazivní kracinom hloubka invaze Ia1 hloubka invaze ≤ 3 mm, horizontálně ≤ 7mm Ia2 hloubka invaze > 3 mm a ≤ 5 mm, horizontálně ≤ 7mm Ib klinicky viditelná léze nebo léze větší jak Ia2 Ib1 klinicky viditelná léze ≤ 4 cm Ib2 klinicky viditelná léze > 4 cm II nádor se šíří mimo cervix, ale nedosahuje k pánevní stěně a nešíří se do distální třetiny pochvy IIa1 nádor se šíří na pochvu – prox. 2/3 – klinicky viditelná léze ≤ 4 cm IIa2 viz výše – léze > 4 cm IIb progrese do parametria, ale nedosahuje pánevní stěny III nádor se šíří k pánevní stěně a/nebo postihuje distální třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronephrosu nebo afunkční ledvinu IIIa distální 1/3 pochvy, nedosahuje k pánevní stěně IIIb šíří se k pánevní stěně a/nebo způsobuje hydronephrosu nebo afunkční ledvinu IV IVa progrese do moč. měchýře, rekta IVb vzdálené meta

Diagnostika a klinický staging - Gynekologické vyšetření Histologická verifikace - biopsie u klinicky evidentního karcinomu - Konizace u mikroinvazivního karcinomu - Ultrazvuk - transvaginální, abdominální ( ledviny, játra) - RTG plic - Cystoskopie Další pomocné metody - markery SCCA, CA 125 a CEA ( adenokarcinomy), MR, CT, PET

Chirurgická léčba Dominantní modalita u časných stadií Stadium IA1( invaze do 5mm, plošně do 7mm) - extrafasciální hysterectomie či konizace Stadium IA2 - Nutnost pánevní lymfadenectomie ( sentinelová uzlina,systematická lymfadenectomie) - Stadium IB1 – radikální hysterectomie typ II - Stadium IB2 a IIA- radikální hysterectomie typ III Konzervativní - fertilitu zachovávající výkony ( nádory volumometricky do 20mm, vztah velikost nádoru a hrdla - méně ½ stromální invaze, nutnost negativity LU)

Radioterapie - zevní + BRT - Alternativa chirurgie u interních komorbidit či odmítnutí operace - Adjuvantní - N+, neadekvátní operace, pozitivní parametria či okraje resekátu, stadium IB2 a IIA, hluboká stromální invaze Paliativní RT - stadium IV Předoperační RT ( dříve, dnes v některých státech u stadia IB2 a IIA)

Chemoterapie Konkomitatní chemoradioterapie jako primární léčba- od IIB Adjuvantní léčba- rizikové pacientky Neoadjuvantní chemoterapie – stadia IB2 a IIA Léčba recidiv či diseminovaného onemocnění

Zhoubné nádory ovaria Incidence ….. 23 / 100.000 žen / rok 75 – 80 % diagnostikováno v pokročilých stadiích (III a IV dle FIGO) etiologie a rizikové faktory: *5 – 10 % vázáno na genetické faktory (BRCA 1 , BRCA 2) *dysgenetické gonády a karyotyp 46XY – riziko gonadoblastomu *radiace *ovulace (počet ovulačních cyklů) protektivní faktor – dlouhodobé užívání HAK – snižuje riziko o 40 %

Histopatologie I) epiteliální nádory (maligní 90 %) *z povrchové zárodečného epitelu, mohou mít zvýšené Ca 125 *serosní (nejčastější) *mucinosní (Ca 125 bývá negativní) *endometroidní (podobný endometroidnímu karcinomu těla děložního) *clear cell (často smíšený s endometroidním a serosním karcinomem) *Brennerův nádor (podobný uroteliálnímu-nádor z přechodných buněk) *nediferencovaný karcinom

II) neepiteliální A-nádory ze zárodečných pruhů -nádor z buněk granulozy (nejčastější z neepiteliálních, produkuje estrogeny, často velmi pozdní recidivy, někdy pozitivní bych či AFP -fibro-thekom – bývá benigní, někdy ascites a fluidothorax i u benigní formy – Meigsův syndrom -arhenoblastom – vzácný , androgeny , virilizace B-nádory germinální (ze zárodečných buněk) – mladší věk do 30 let -dysgerminom (druhý nejčastější maligní neepiteliální tumor, jako jediný je i radiosenzitivní) -nádor ze žloutkového váčku – velmi vzácný, produkuje AFP -embryonální karcinom – bývá smíšený, velmi maligní -choriokarcinom – není totožný s gestačním, tento má velmi nepříznivou prognosu, produkuje b HCG -teratom - bývá benigní, obsahuje struktury všech tři zárodečných listů C-nádory smíšené ze zárodečných pruhů a zárodečných buněk -gonadoblastom – u dysgeneze gonád a karyotip 46 XY Všechny typy mohou mít hraniční formu – borderline tumory Efektivní screening zhoubných ovariálních nádorů neexistuje (Ca 125 nespecifické , UZ přesnější , neexistující prekancerozy )

Klinický obraz a diagnostika: -příznaky pozdní, metastazování v dutině břišní (implantační meta), lymfatických uzlinách -časná stadia většinou bezpříznaková Diseminace nádoru – ascites, GIT potíže , otoky DK apod. Diagnostika: gynekologické vyšetření UZ pánve (abdominální i transvaginální) Ca 125 rtg plic eventuelně další vyšetření (CT, vyšetření GIT, IVU apod .)

TNM klasifikace: T1 nádor omezený na vaječníky T1a jeden vaječník T1b oba vaječníky T1c pozitivní ascites, lavage, perforovaný tumor, nádor na povrchu vaječníku T2 nádor se šíří v oblasti malé pánve T2a tuba, děloha T2b jiné pánevní tkáně T2c pozitivní ascites či lavage T3 nádor se šíří mimo malou pánve T3a mikroskopické meta T3b mekroskopické meta do 2 cm T3c makroskopické meta větší než 2 cm Ml vzdálené meta

FIGO staging ovariálních nádorů nádor omezen na ovaria Ia nádor omezen na 1 ovarium, není ascites, pouzdro nádoru intaktní, nádor neroste na zevní povrchu ovaria Ib nádor postihuje obě ovaria,jinak iden viz výše Ic nádor na povrchu jednoho nebo obou ovarií nebo s prasklým pouzdrem nebo pozit. ascites nebo perit. lavage II nádor postihuje jedno nebo 2 ovaria s šířením do malé pánve IIa šíření a/nebo meta do dělohy a vejcovodů IIb šíření do ostatních pánevních tkání IIc viz výše a pozit. cyto resp.ascites III nádor postihuje jedno nebo obě ovaria s šířením po peritoneu mimo malou pánev a/nebo pozitivní LN IV vzdálené meta,parenchymatozní meta v játrech

Terapie: A)chirurgická léčba – první místo v terapii (nádory ovaria chemosenzitivní, ale ne chemokurativní) -optimální cytoredukce – ideální bez nádorového residua -Hysterectomia, adnexectomia bilateralis,omentectomia infracolica, apendectomia , lymfadenectomia pelvica et paraaortica , biopsie -konzervativní operace (epiteliální vzácně – Tla,b – ponechání dělohy a jedněch adnex -neepiteliální častěji konzervativní postup ) podmínkou konzervativní operace -reprodukční věk a přání těhotenství -intaktní pouzdro -není ascites -nádor omezen na jeden (event.oba vaječníky – dárcovství ovocytů) -grading nádoru maximálně II -negativita omenta, apendixu,lymfatik, biopsií -Interval debulking surgery ( časná druhá operace ) – po 2 – 4 seriích chemoterapie po insuficietní operaci ( suboptimální debulking či neadekvátní primární operace ) při klinické regresi nádoru kterou provází pokles Ca 125 -Laparoskopie ? -Second look operace - nemají význam pro přežití, význam při objevení vhodné konsolidační terapie -paliativní operace -operace recidiv

B)adjuvantní terapie *Krom T1a , Gr I - vždy chemoterapie *Dle rizikových faktorů (stadium, residuum, grading, adekvátnost chirurgického výkonu ) *Taxol + Cycloplatin … I linie u rizových skupin (všechny st.III a IV, st. Ic a II c při Gr III) *Cycloplatin + Cyclophosfamid … ostatní Počet serií - neujasněno 6 – 12 ( event. 4 ) Terapie recidivy ( důležitá je kvalita života, klinické příznaky a doba do recidivy ) Do 6 m – platina rezistentní .. velmi špatná prognoza, studie s  novými léky ideální 6 – 12 m – Hycamtin, Gemzar, weekly Taxol více jak 12 m – Taxol + Platina, chirurgie individuální C)radioterapie krom disgerminomu jako paliativní léčba