Buněčné imunodeficience a syndrom diGeorge Anna Šedivá

Primární imunodeficience obecná obrana vrozená imunita získaná imunita TCD4 B TCD8 plasm.b. nepohyblivost řasinek deficity baktericidních složek deficity fagocytózy deficity komplementu deficity protilátkové deficity buněčné a kombinované

Primární imunodeficience obecná obrana vrozená imunita získaná imunita gp91 TCR BCR p 47,67,22 CD3 g e cytokine receptor HLA I. z ZAP-70 CD4 g p56lck TAP1,2 BLNK JAK-3 BTK WASP HLA II. CD154 CD40L NFAT SLAM CIITA SLAM deficit MBL deficit BPI chronická granulomatóza - deficity gp91, p22, p47, p67 phox deficity C2, C4 mutace C1inhibitoru XLA – BTK CVID – ICOS Hyper IgM – CD40L, AID, UNG SCID – IL2RG, JAK3, RAG1,RAG2 DiGeorge - del22q11

SCID fenotyp a genotyp g T-B+NK-SCID def. γ řetězce JAK -3 def. TCR CD3 g e cytokine receptor z ZAP-70 CD4 g p56lck JAK-3 WASP CD154 CD40L RAG1,2 NFAT IL7Ra SLAM T-B+NK-SCID   def. γ řetězce JAK -3 def. T-B+NK+ CD45 def. IL-7Rα def. T-B- SCID   RAG 1,2 def. Artemis def. ADA def. Omennův syndrom (maternofetální engraftment a chimérismus)

Buněčné a kombinované deficience T-/B+ SCID γc deficiency, JAK3 deficiency, interleukin 7 receptor chain α deficiency, CD45 deficiency, CD3δ/CD3ε deficiency. T-/B- SCID RAG 1/2 deficiency, Omenn syndrome adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiency DNA ligase type IV deficiency, Artemis deficiency CD40 ligand deficiency, CD40 deficiency MHC class II deficiency CD3γ deficiency, CD8 deficiency, ZAP-70 deficiency TAP-1/2 deficiency Reticular dysgenesis

Těžký kombinovaný imunodeficit SCID 15-20% všech prim. imunodeficitů incidence asi 1 na 50 000 a 100 000 porodů X vázaná forma RA - úmrtí chlapců AR vázané formy -příbuzenské sňatky Infekce

SCID

Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem buněčného imunodeficitu

Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v T lymfocytu TCR e CD3 z cytokine receptor ZAP-70 g CD4 JAK-3 WASP CD154 CD40L NFAT SLAM

Syndrom diGeorge 1967 Dr.Angelo diGeorge publikoval první popisy dětí, které sdílely vrozené srdeční malformace, hypoparathyreózu, aplasii thymu a další fenotypické znaky. Syndrom diGeorge je vzácné onemocnění s výskytem 1 na 4,000 narození.

Microdelece 22q11 Delece je u většiny pacientů lokalizována na 22 chromozomu v oblasti 22q11.2. del22q11 je typicky dlouhá přes 3 miliony bazí a zahrnuje přibližně 25 genů Delece vzniká pouze na jednom z chromozomů 22, další chromozom je normální. .

Klinické příznaky del22q11 syndromu vrozené srdeční vady hypokalcémie opakované respirační infekce kraniofaciální abnormality poruchy chování a psychické/psychiatrické problémy

Immunodeficience u syndromu diGeorge Immunodeficience závisí na stupni poruchy struktury a funkce thymu kompletní a parciální syndrom diGeorge Hypo/aplasia nebo problém migrce?

Embryopatie The pharyngeal endoderm 'outpouches' in the direction of the ectoderm, forming a series of pharyngeal pouches (arrowheads) that contain the endocrine tissues of the pharyngeal glands (thymus, thyroid and parathyroid). Between the ectoderm and endoderm lies a core of ectomesenchymal neural crest (red), which forms skeletal and connective tissue, and mesodermal cells (yellow), which form the pharyngeal musculature and the endothelial cells that surround the arch arteries.

del22q11 The common 3 Mb typically deleted region (85% of del22q11 patients) the 1.5-Mb deletion (8% of patients) a–f Individual patients with unusual deletions Nature Reviews Genetics 2; 858-868 (2001) CHROMOSOMAL MICRODELETIONS: DISSECTING DEL22Q11 SYNDROME

Immunodeficiency associated with diGeorge syndrome Immunodeficiency associated with del22q11.2 Male or female patient with reduced number of CD3+Tcells (less than 1500/mm3) in the first 3 years of life and two of the three following characteristics: Conotruncal cardiac defect (exceptionally other cardiac defects) Laboratory and/or clinical signs of hypoparathyreosis Deletion of chromosome 22q11.2 Immunodeficiency associated with DiGeorge syndrome del22q11.2 neg. No criteria available due to extremely large variation in phenotype. Complete syndrome DiGeorge     Athymia documented as fewer than 50 recent thymic emigrants (CD3+CD45RA+CD62L+cells/cubic mm) and/or TRECs <100/100 000 T cells      hypoparthyreosis       heart defects supported by phenotypic features associated with DiGeorge syndrome Draft for ESID criteria

T lymfocyty u syndromu diGeorge 30 patientů

IgG 30 pacientů. Normální odpověď na specifické antigeny. Dvě vážné postvakcinační reakce.

Buněčné imunodeficience většinou závažné poruchy imunity transplantace hematopoetických buněk/genová terapie nové deficience v oblasti vrozené imunity vyšetření i léčba ve specializovaných centrech

Imunodeficience asociované se zvýšeným IgE patogeneze – různá podle jednotlivých nosologických jednotek laboratoř - vysoké IgE nalézané u primární ID klinika - projevy „atopie“ u primární ID Hyper IgE syndrom Omennův syndrom Wiskott Aldrich syndrom CGD SCID Hyper IgE syndrom Omennův syndrom Wiskott Aldrich syndrom

Hyper IgE syndrom opakované stafylokokové abscesy, opakované ataky pneumonie s tvorbou cyst, vysoké hladiny IgE >2000 IU/ml sporadický a AD: multiorgánové postižení s abnormalitami měkkých tkání, kosterního systému AR-HIES: virové infekce, neurologické komplikace, chybí postižení kostry a zubů, nemusí být plicní cysty Etiologie: regulační porucha na úrovni T lymfocytů, abnormality chemokinů,? Terapie: prevence a léčení infekcí, antibiotická a antimykotická terapie, léčba ekzému, drenáž abscesů, antistafylokoková profylaxe, interferony, substituce imunoglobulinů Individuální přístup

Hyper IgE syndrom Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature, Aug 2007 Holland SM, Deleo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, rodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. NEJM Sep 2007

Úloha IL-1F cytokinů v polarizaci Th lymfocytů ZÍSKANÁ IMUNITA

Omennův syndrom PID s oligoklonální expanzí T lymfocytů na podkladě mutací v RAG (recombinase activating gene) nebo Artemis Infiltrace tkání a orgánů oligoklonálními T lymfocyty hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, erytém, alopecie, eosinofilie, zvýšené IgE Terapie: HSCT s vysokým rizikem porucha regulačních mechanismů

Wiskott Aldrich syndrom Na X-vázaná imundeficience s trombocytopenií, ekzémem a různým stupněm postižení protilátkové a buněčné imunity Mutace ve WAS proteinu WASP je hlavně exprimován v hematopoetických buňkách a reguluje reorganizaci cytoskeletu buňky v odpovědi na různé podněty včetně signalizace přes TCR. WASP je také lokalizován v imunologické synapsi mezi T lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami, NK buňkami a cílovými buňkami. Terapie: HSCT, genová terapie? porucha regulačních mechanismů

Chronická granulomatóza Primární imunodeficience způsobená defekty v systému NADPH oxidázy. X – vázaná forma gp91-phox Autozomálně recesivní forma p47-phox, p67-phox, p22-phox NADPH oxidáza Zvýšené IgE - ? fagocyt

Nethertonův syndrom Trichorrhexis Invaginata Vzácné AR onemocnění, postižení kůže s dominancí ichtyózy, typické postižení vlasů – bamboo hair, atopie, potravinové alergie. Mutace 5q32 – SPINK5 (serine protease inhibitor, Kazal type-5) LEKTI – inhibitor serinových proteáz

Buněčné imunodeficience rychlá diagnóza – klinika a základní vyšetření základní zajištění rychlé konsilium s imunodeficitním centrem 10 varovných znaků imunodeficitů Děkujeme všem našim pacientům!