Monoklonální protilátky

Prezentace na téma: "Monoklonální protilátky"— Transkript prezentace:

1 Monoklonální protilátky
Protilátky produkované jediným klonem B-lymfocytů, přesněji řečeno buněk uměle vytvořených hybridizací B-bb. s určitou antigenní specifitou (= vytvářejí Ig se stejnou antigenní specifitou) a nádorových buněk (= jsou „nesmrtelné“)

2 Využití monoklonálních protilátek:
Diagnostika (průtoková cytometrie, ELISA, autoprotilátky atd.) Léčba (anti-IgE, anti-TNF-a, anti-CD3)

3 Základní imunologické pojmy
Imunitní systém zajišťuje 3 základní funkce: Obranu proti infekcím Homeostázu – odstraňování starých a poškozených buněk Imunitní dohled - odstraňování mutovaných buněk Endokrinní systém Imunitní systém Nervový systém Poruchy – detekovatelné laboratorně, histologicky, bez klinické manifestace Klinická manifestace - snížení funkce - imunodeficientní stavy - zvýšení funkce – alergie, autoimunity

4 Imunodeficity Humorální – nespecifické - komplemet, MBL,
specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

5 Imunodeficity – kritická věková období projevů
Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

6 Imunodeficity – hlavní klinické rysy
Protilátky mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C1-INH T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové respirační – pneumonie, sinusitidy Fagocyty abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

7 Diferenciace pluripotentní kmenové buňky

8 I. Poruchy fagocytů 1/ Kvantitativní poruchy
a/ neutropenie, granulocytopenie snížení tvorba neutrofilů (myelosupresivní léčba – např.chemoterapie, leukémie, vrozené poruchy – např.sy.retikulární dysgeneze) zvýšená destrukce neutrofilů (autoimunitní fenomeny po podání některých léků – např.oxacilin, hypersplenismus) b/ asplenie vrozená, iatrogenní, malignity zvýšený výskyt infekcí zjm.Pneumokoky, Neisserie

9 I. Poruchy fagocytů 2/ Kvalitativní poruchy
narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD) X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace → neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus nebo Pseudomonas aeruginosa) Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánech Dg: test vzplanutí Ter: ATB, event.transfúze neutrofilů, IFN-g

10 I. Poruchy fagocytů b/ Deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy
podobný obraz jako a/ + hemol.anémie c/ Deficit myeloperoxidázy náchylnost k infekcím vyvolaným Staph.aureus nebo C.albicans d/ Chédiak-Higashiho syndrom recidivující těžké pyogenní infekce (zjm.streptokokové nebo stafylokokové) neutrofily obsahují gigantické lysozomy (porucha uvolnění jejich obsahu → narušené zabíjení mikroorganismů) Dg: neutrofily abnormální chemotaxe a zabíjení Ter: ATB

11 I. Poruchy fagocytů e/ HyperIgE (Jobův) syndrom mutace STAT3 genu
recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický ekzém, otitidy extrémně vysoké hladiny IgE Ter: ATB f/ defekty adheze (LAD syndrom) porucha v adhezivních molekulách neutrofilů LAD I – defekt exprese integrinů LAD II – defekt exprese selektinů

12 II. Poruchy B-lymfocytů
a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná ) blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytů projevy začínají mezi 6.měs. – 2.rokem života hypoplastické tonsily Kl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt plicních fibróz Ter: celoživotní substituce IVIG b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji IgG a IgA, počty B-lymfocytů normální připomíná a/, ale projevy začínají ve dekádě života Kl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonie Ter: substituce IVIG nebo i.m. gamaglobuliny

13 XLA – Brutonova agamaglobulinemie Autosomální reces. agamaglobulinemie

14 II. Poruchy B-lymfocytů
c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se do cca 3 let věku častější výskyt zjm.respiračních infekcí Ter: podávání ATB, event.až Ig d/ Selektivní deficit IgA porucha funkce B-lymfocytů výskyt 1: , projevy většinou v předškolním věku Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez příznaků nebezpečí reakce na živé očk. látky, tvorby anti-IgA protilátek postransfusně kritériem je hladina IgA < 0,07g/l u dětí > 4 roky

15 II. Poruchy B-lymfocytů
e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek porucha funkce B-lymfocytů výskyt ? projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

16 III. Poruchy T-lymfocytů
a/ diGeorgeův syndrom porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek) srdeční vady Kl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují Ter: symptomatická b/ Chronická mukokutánní kandidóza T-lymfocyty mají sníženou schopnost produkce faktoru inhibujícího migraci makrofágů (MIF) v odpovědi na kandidový antigen opakované infekce vyvolané C.albicans c/ Lymfoproliferativní syndrom maligní proliferace aktivovaných T lymfocytů hypogamaglobuloinémie, lymfom rozvoj indukován infekcí EBV

17 IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů
a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i buněčné imunity těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis) imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-, nízké Ig Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly) X-vázaná forma – porucha kmenové buňky Ter: ATB, IVIG zásadní význam má transplantace KD u deficitu ADA úspěšná genová terapie b/ Syndrom retikulární dysgeneze blok na úrovni diferenciace kmenové buňky velmi vzácný projevy hned po narození – těžké průjmy, hluboké infekce neslučitelný se životem, jediná léčba - transplantace KD

18 IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů
c/ Nezelofův syndrom snížená imunita zprostředkovaná T-bb., variabilní postižení B-bb- Ter: ATB, event.IVIG d/ Wiskott-Aldrichův sy. trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby snížené hladiny IgM Ter: ATB, TKD e/ Ataxia-teleangiectasia AR onemocnění Kl.obraz: kromě ataxie a teleangiektazií opakované sinopulmonální infekce selektivní deficit IgA Ter: ATB f/ Hyper IgM syndrom porucha exprese CD40L, špatná spolupráce B a T ly, nedochází k přesmyku na tvorbu IgA a IgG – vysoké IgM.

19 SCID Sy retikulární dysgenese

20 PNP, A-T sy ADA, WAS Adenosin deamináza ADA , Purin nukleosid fosforyláza PNP Wiscott-Aldrich syndrom WAS Ataxia-teleangiectasia sy A-T

21 DiGeorge sy Def. MHC II (bare lymphocyte sy), MHC I, CD3 def.

22 V. Poruchy komplementu a/ Deficit C1, C2, C3, C4
snížení opsonizace, náchylnost k infektům, projevy autoimunity, SLE – like syndrom b/ Deficit C6, C7, C8, C9 SLE – like syndrom, zvýšení náchylnosti k infekcím Neisseriemi c/ Deficit MBL deficit mannan binding lektinu (lektinová cesta aktivace komplementu), různé infekce, sklon k autoimunitám, asociace s alergiemi.

23 V. Poruchy komplementu d/ Hereditární angioedém (HAE)
Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru Anafylaktoidní reakce s otoky kůže, sliznic úst a hrtanu, otoky střevní sliznice napodobující NPB působením C3a a C5a Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA Akutně – podání koncentrátu C1 INH nebo čerstvé plasmy Může být i sekundární!

24 VI. Sekundární imunodeficity
AIDS Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa, chřipka Metabolické poruchy – diabetes, urémie Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním buňkám – neutrofily, lymfocyty Alergické choroby Chronické choroby GIT a jater Maligní onemocnění Popáleniny, pooperační stavy, traumata Těžké výživové karence Chronické infekce Ionizující záření Polékové imunodeficience, imunosuprese Chronický stress Chronická expozice chemickým škodlivinám

25 VI. Sekundární imunodeficity
Splenektomie - porucha tvorby protilátek proti opouzřeným mikroorganismům, hlavně Pneumokokům Choroby ze ztrát imunoglobulinů – nefrotický syndrom - střevní lymfangiektazie Lymfomy, myelomy, CLL Chronický únavový syndrom nutno vyloučit všechny chronické choroby, které mají únavu v klinickém obrazu, tj.: autoimunity malignity ložiskovou infekci neurologická onemocnění metabolická onemocnění depresi

26 AIDS Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2
Současná incidence 40 mil.lidí, převážně centrální Afrika, 5mil nových infekcí ročně, 3 mil úmrtí ročně ČR – 10/06 HIV+ 904/248 AIDS 204/14, úmrtí 23/2 Virus napadá receptor CD4 na Th CD4+ lymfocytech, makrofágy a buňky CNS Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná buňka replikuje virus Přenos krevní cestou pohlavním stykem intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem Fáze – akutní (flu-like sy) asymptomatická – několik let, množení viru symptomatická – infekce, autoimunity, nádory, alergie finální – zhroucení systému, oportunní infekce

27 AIDS léčba Inhibitory reverzní transkriptázy (zidovudine, dideoxyinosine, dideoxycytosine, 3-thiacytosine) Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu Kombinovaná léčba Antimikrobiální léčba

28 Substituční léčba imunoglobuliny
vyrábějí se frakcionací z poolované lidské plazmy od většího množství (1000) dárců vyšetřování dárců, inaktivační postupy k minimalizaci rizika přenosu infekce obsahují převážně IgG, jen minimální obsah IgA preparáty pro i.v. (Venimun, Endobulin, Octagam) nebo s.c./i.m. použití (Subcuvia)

29 Indikace substituční léčby
primární protilátkové imunodeficity (IVIG) deficit podtříd IgG, deficit specifických protilátek, sekundární protilátkové imunodeficience, kombinované poruchy imunity

30 Dávkování agamaglobulinémie – i.v. imunoglobuliny 400-600 mg/kg/měsíc
pravidelná substituce v denních stacionářích v intervalech 3-4 týdnů v některých zemích existuje „home therapy“ s aplikací s.c. infusní pumpou

31 Nežádoucí účinky alergické reakce až anafylaktický šok [u menších reakcí (třesavka, bolest hlavy, třesavka) obvykle postačí jen zpomalení infúze]