Stres a jeho působení na organizmus. Šok Přednáška z patologické fyziologie 10. 5. 2007

Co je stres ? Fyzická odpověď Psychologická odpověď Negativní Pozitivní Medvěd grizzly Úraz Cvičení Nezaměstnanost Veřejná řeč Přesný příchod fyzická aktivita

stresor=cokoliv, co vychyluje tělesnou fyziologickou rovnováhu stresová odpověď=tělesná adaptace k znovuustavení rovnováhy stres=celkový stav stresorů provokujících stresovou odpověď

Pojem stres Zavedl Hans Selye v r. 1936 z technické terminologie Také základní členění fází stresu používané dodnes Ještě dříve: Cannon popsal reakci úlek – boj – útěk (fright – fight – flight), která výstižně charakterizuje biologický význam stresu pro přežití organizmu

Stadia stresu stadium alarmové reakce (fight and flight-Cannonova emergentní reakce): šok, kontrašok stadium resistence stadium vyčerpání

Eustress-podporuje možnosti organismu, zdraví a motivaci Distress-snižuje možnosti, podporuje rozvoj nemoci a špatné nálady Stresory=příčiny stresu (tlaky, frustrace, konflikty) Faktory ovlivňující závažnost stresu charakteristiky stresoru subjektivní vnímání stresu Reakce na akutní i dlouhodobý stres: fyzické a psychologické

Stresová odpověď „boj nebo útěk“ Nervový systém Hormony aktivace osy HPA glukokortikoidy Percepce situace jako “stresové” aktivace CNS plasmatické katecholaminy aktivace dalších cest v CNS motorické odpovědi

Akutní odpověď na stres: alterace v chování v důsledku releasu CRF aktivuje chování spojené se stavem strachu (úzkosti) Release CRF v mozku bdělost (pozornost) “freezing”  behaviorální reaktivita inhibuje chování, které není spojeno se stresem rozmnožování jídlo

Autonomní nervový systém Parasympatikus Sympatikus “vegetativní funkce”  trávení  tvorba slin HR dýchání  perfuze střev stav odpočinku odpověď typu “F& F” trávení  tvorba slin HR  dýchání redistribuce krve ze střev do svalů, mozku a srdce zvýšená aktivita a bdělost

Syntéza a metabolismus katecholaminů                                                                                                                                                                                                     Syntéza a metabolismus katecholaminů

Působení katecholaminů je závislé na vazbě na cílové receptory na buněčné membráně: -adrenergní (1, 2) -adrenergní (1, 2) dopaminergní (D1, D2) liší se aktivací odlišných intracelulárních procesů i výsledným efektem

Některé účinky katecholaminů

Metabolické účinky adrenalinu

                                                                                                                                                                                                                                                                                 (a) The major steroid biosynthetic pathways. Enzymes catalysing reactions are in red: p450 enzymes are in mitochondria and each catalyses several reaction steps; 3βHSD (hydroxysteroid dehydrogenase) is in cytoplasm, bound to endoplasmic reticulum; 17βHSD and p450aro are found mainly in gonads. (b) The steroid molecule.

Klasické součásti stresové reakce v CNS.

K obrázku: hypotalamo-hypofyzární osa (HPA) (A) Klasické součásti HPA–CNS–imunitního systému. (B) Neurony syntetizující CRF a vazopresin se nacházejí v n. paraventricularis (PVN). Jejich axony dosahují do eminentia mediana; zde jsou z nervových terminál uvolňovány peptidy, které jsou transportovány cévami portálního systému do adenohypofýzy. V adenohypofýze působí přes své receptory stimulaci ACTH. (C) ACTH po uvolnění do cirkulace stimuluje kůru nadledvin k sekreci glukokortikoidů.

                                                                                                                                                                                     Řízení osy HPA.                                                             

CRF Kortikotropin-releasing factor (CRF) a příbuzný peptid urokortin ovlivňují behaviorální, kognitivní, autonomní, neuroendokrinní a imunologické odpovědi na stresové stimuly aktivací CRF1 nebo CRF2 receptorů v CNS a v adenohypofýze. U pacientů s úzkostnými, stresovými a depresivními nemocemi byla prokázána hypersekrece CRF a abnormální funkce HPA. Protože receptory pro CRF jsou rychle desenzitizovány při vysokých koncentracích agonisty, hypersekrece CRF sama o sobě nemůže být odpovědná za zvýšenou neurotrasmisi CRF, která byla pozorována u těchto pacientů. Současná dysregulace mechanismů kontrolujících úroveň a trvání signalizace CRF receptorů se zřejmě také účastní. CRF1 receptor ovlivňuje chování úzkostně depresivní a stresové Funkce CRF2 receptoru neobjasněny.

CRF 1. hypotéza: aktivace CRF1 receptoru zahajuje reakce úzkostné a strachové, zatímco aktivace CRF2 receptoru obnovuje homeostázu protiakcemi proti CRF1 aktivaci. 2. hypotéza: Receptory CRF1 a CRF2 se účastní v protichůdných obranných modelech, kdy CRF1 receptory ovlivňují defenzivní odpovědi vyvolávané stresory, kterým lze uniknout, kdežto CRF2 receptory vyvolávající úzkostně depresivní reakce jsou vyvolány stresory, které nelze řídit ani jim uniknout.

Orexinové/hypokretinové receptory v hypothalamu

Schéma sagitálního řezu orexin/hypocretinové neurony v laterálním hypothalamu (LH) nebo perifornikálním nebo dorzomediálním hypothalamu (PFA–DMH) mají odlišitelné funkční atributy. LH (ale ne PFA–DMH) orexinové neurony nejsou aktivovány stresorem. Stres aktivuje PFA–DMH orexinové neurony. Orexinové neurony v PFA–DMH (ale ne v LH) jsou aktivovány proporcionálně ke stupni bdělosti. Zkraty LC, locus coeruleus (noradrenergic neurons); NAc, nucleus accumbens; PPT–LDT, pedunculopontine nucleus and lateral dorsal tegmental nucleus (cholinergic neurons); TMN, tuberomammillary nucleus (histaminergic neurons);

Pulsatilní a diurnální povaha glukokortikoidní sekrece

Model pro MHC peptidy I. třídy, odvozené od heat shock proteinu. Buněčný stres vede ke zvýšení transkripce a translace HSP. HSP jsou degradovány proteasomem a následně přivedeny do žlábku molekul MHC I pro peptidy. Zvýšené nebo nové komplexy HSP–peptidy –MHC jsou přítomny na povrchu buněk pro interakci s innátními (natural killer (NK) buňky) a adaptačními (cytotoxické T lymphocyty) imunitními efektory. Individuální nebo synergistické rozpoznání různými efektory vede k destrukci stresovaných buněk.

Schéma molekulárních komunikačních okruhů, které existují mezi imunitním a neuroendokrinním systémem.

Rovnováha imunitních odpovědí Th1 a Th2

Th2 posun imunitních reakcí v důsledku stresu

Th2 posun v důsledku stresu a akutního zánětu

Působení CRF a kortikosteroidů na mnohé tělesné funkce

Akutní odpověď na stres adaptivní, umožňující přežití metabolické: glykémie kardiovaskulárně/respirační-doprava glukózy ke svalům, srdci a mozku analgézie inhibice procesů snižujících šanci na přežití (rozmnožovací chování, jídlo, procesy v GIT, deprese imunitního systému)

Akutní reakce na stres-metabolické efekty Účel: zvýšit glykémii prostřednictvím katecholaminů a glukokortikoidů Uptake glukózy je inhibován a syntéza proteinů, mastných kyselin a glykogenu je zastavena Lipolýza, glykogenolýza, proteolýza (katecholaminy mají spíše krátkodobé efekty na glykémii), glukoneogeneza (glukokortikoidy mají spíše dlouhodobé efekty na na glykémii)

Akutní odpověď na stres-kardiovaskulárně respirační efekty Účel: zvýšit kardiovaskulární tonus k rychlé dodávce mobilizované glukózy a kyslíku nejpotřebnějším tkáním. Uvolnění vasopresinu z axonových terminál neurohypofýzy vede k reabsorbci vody v ledvinách. Účel: zvýšení náplně CV systému

Akutní odpověď na stres-analgézie Účel: snížit vnímání bolesti Rozeznáváme dvě formy analgézie indukované stresem (SIA) -na opiátech závislá SIA (enkefaliny a -endorfin) -na opiátech nezávislá SIA (glutamát) Během stresové reakce se mohou kombinovat obě formy SIA.

Chronická odpověď na stres maladaptivní = s poškozujícími efekty na organismus chronický stres může vést k onemocnění jako žaludeční vředy, viscerální obezita, snížený růst, zvýšené riziko CAD chronický stres ovlivní chování: inhibice reprodukce chronický stres je asociován s některými psychiatrickými nemocemi (deprese).

Role mnohonásobných faktorů ve vztahu ke stresu Dominantní a subdominantní opice: Ve stabilních podmínkách (území se nemění) mají dominantní samci nižší hladiny GCs než subdominantní. V nestabilních podmínkách mají dominantní samci glukokortikoidy stejně vysoké nebo vyšší než subdominantní. “Síla osobnosti” dominantního samce koreluje s nízkými hladinami glukokortikoidů.

Role mnohonásobných faktorů ve vztahu ke stresu “Good state of mind”-pozitivní rysy osobnosti: Sociální podpůrné skupiny - formují se nesexuální přátelství osob opačného pohlaví Trénink schopnost předvídat stresovou situaci a schopnosti přebírat nad ní kontrolu transformace agresivity při ztrátě možnosti bojovat (sport)

Šok jde o patofyziologický stav, při kterém dochází ve většině tkání k jejich nedostatečné perfúzi krví, - což může způsobit nedostatečnou dodávku kyslíku a živin a nedostatečné odstraňování metabolitů Podstatou: porucha mikrocirkulace Funkce nutriční vzájemný konflikt Funkce cirkulační Narušení životně důležitých funkcí více orgánů (multiorgán. selhání) Vznik pozitivních vazeb (bludných kruhů)

Příčiny a klasifikace cirkulačního šoku Příčinami: stavy, které způsobí snížení srdečního indexu nebo generalizovanou vazodilataci Klasifikace – dle vyvolávajícího mechanizmu: a) hypovolemický b) kardiogenní c) distribuční vazodilatační šok – druh distribučního šoku nebo označení pozdního stadia jiných cirkulačních šoků

Druhy cirkulačního šoku

Stadia cirkulačního šoku Rozvíjí se během několika hodin (desítek hodin) Počáteční kompenzační reakce - slouží k udržení dostatečné perfúze živ. důl. orgánů - spojeny s orgán. dysfunkcí jiných orgánů  buněčná dysfunkce Dělení: - fáze kompenzovaná - fáze dekompenzace - fáze ireverzibilního šoku

Výměna tekutiny mezi plazmou a intersticiální tekutinou

Vazodilatace a částečné obnovení průtoku krve v ischemií poškozených tkáních vede k vyplavení nahromaděných metabolitů a dalších látek (enzymů, radikálů…)  poškozují mezibuněčnou hmotu i buněčné struktury např. myokardiální depresorický faktor tkáňový faktor  DIK tvorba kyslíkových radikálů ( exprese xantin-dehydrogenázy a  xantin-oxidázy)  tzv. reperfúzní poškození tkáně (zejm. endotelu)

Hypovolemický šok Hlavní poruchou cirkulace, která způsobuje  srdečního indexu je - snížený žilní návrat, snížené plnění srdce během diastoly (tj. snížený preaload) - snižuje se proto tepový objem a tedy i systolický TK TK diast. závisí více na periferní rezistenci (může se na počátku šoku zvýšit v důsledku mohutné sympato-adrenální reakce)  Zpočátku může být charakteristická malá systolicko-diastolická amplituda (při sníženém systolickém a normálním nebo jen lehce sníženém diastolickém TK

Příčiny hypovolemického šoku = zmenšení krevního objemu Zmenšení o 10% nebývá provázeno  srdečního indexu ani výraznou arteriální hypotenzí (objem se doplňuje přesunem tekutiny z intersticicálního prostoru díky poklesu kapilárního tlaku) Projevy: tachykardie, oligurie Zmenšení o 20-30% způsobuje pokles srdečního výdeje, TK může být udržován relat. normální (kompenzační mechanizmy) * změny distribuce krevního průtoku * zvětšuje se mrtvý prostor  alveolární hypoventilace Projevy: vedle tachykardie je to arteriální hypotenze, oligurie až anurie, studená akra, laktátová (event. i respirační) acidóza

Patofyziologie hypovolemického šoku může být modifikována: - hemokoncentrací se zvýšením hematokritu - dále zhoršuje nedostatečnou perfúzi tkání (u popáleninového stavu a při izotonické dehydrataci) Syndrom „děravých kapilár“ (capillary leakage syndrome) - stav generalizované zvýšené propustnosti mikrocirkulace pro plazmu - primární porucha mikrocirkulace způsobená většinou systémovou zánětlivou reakcí (součást septického šoku), u popálenin - důsledky vedou k hypovolémii - v patogenezi: aktivace komplementového a koagulačního systému - Th: obtížná

Kardiogenní šok Příčinou: náhlý pokles schopnosti srdce vhánět krev do arteriální části řečiště a dosáhnout tím potřebného perfúzního tlaku Poruchy primárně snižující schopnost srdce vytvářet potřebné tlakové gradienty a vhánět krev k aortě – způsobují akutní srdeční selhání (akutní IM, náhlá chlopenní vada či defekt septa, myxom síně, masívní embolizace do a. pulmonalis) Poruchy primárně snižující diastolickou náplň srdeční (ventrikulární tachyarytmie, srdeční tamponáda, tenzní pneumotorax)

Primární poruchou je  srdečního výdeje Oproti hypovolemickému šoku je vzestup centrálního venózního tlaku (CVT) jako výraz městnání krve způsobené nedostatečným přečerpáváním krve (při hypovolemickém šoku je CVT spíše snížený díky menšímu objemu krve v centrálních vénách) Protože centrálním problémem je arteriální hypotenze  analogické kompenzační reakce jako u hypovolem. šoku

Distribuční šok Příčinou: patologické snížení odporu (periferní rezistence) proudění krve v periferní cirkulaci Periferní vazodilatace může vést k náhle vzniklým příznakům arteriální hypotenze označovaným – kolaps, synkopa  stavy přechodné, trvající nejvýš desítky sekund a neohrožující hypoperfundované tkáně nutričním poškozením (rozdíl oproti distribučnímu šoku)

Septický šok vzniká jako komplikace generalizovaných infekcí (G- i G+) Základním patogenetickým mechanizmem je generalizovaná vazodilatace, která nesouvisí s nutričními potřebami tkání ani s termoregulací a je v tomto směru vazodilatací patologickou  díky produkci vazodilatačních látek: NO Generalizovaná vazodilatace způsobí pokles TK (jak v systolické, tak i diastolické komponentě) - sníží se afterload (tj. odpor (tlak), proti kterému L komora vypuzuje systolický volum) - zvýší se EF levé komory  tedy i tepový (systolický) objem Kontraktilita se  v důsledku sympatoadrenální aktivace (tachykardie)

Výsledkem je: Zvýšení srdečního výdeje a zvýšení srdečního indexu Zvýšená úroveň buněčného metabolizmu (z důvodu častých febrilních stavů a generalizovaného zánětu)  „ hypercirkulační šok“

V další patogenezi septického šoku je důležité:  výkonnosti myokardu Poruchy permeability ( propustnosti) kapilár  vede to ke  srdečního výdeje a zhoršení arteriální hypotenze zmenšení cirkulujícího objemu krve  Tvorba mikrotrombů, DIK

Anafylaktický šok Generalizovaná vazodilatace způsobená zejm. produkty degranulace žírných buněk je zdrojem nepoměru mezi objemem cévního řečiště a objemem krve Z patofyziologického hlediska - forma distribučního šoku s arteriální hypotenzí Stav komplikuje zvýšená permeabilita kapilár

Neurogenní šok Cirkulační porucha – hlavní příčinou je generalizovaná vazodilatace s poklesem srdečního výdeje a arteriální hypotenzí Příčiny: poškození CNS úrazem nitrolebečním krvácením slunečním úžehem…

Vazodilatační šok stav, při kterém je arteriální hypotenze způsobena neschopností cévních hladkých svalových buněk se kontrahovat je to forma distribučního šoku, kdy se změní rozložení krve mezi arteriální a venózní částí mikrocirkulace je to typická forma septického šoku může jít i o vyústění jiných šoků – např. hemoragického či kardiogenního (při sekundárním poškození mikrocirkulace – ireverzibilní fáze šoku) anafylaktického

Při vazodilatačním šoku jsou: Významně zvýšeny hladiny katecholaminů v plazmě aktivován RAS patogenetickým mechanizmem je ztráta reaktivity odporových cév na tyto fyziologické vazokonstrikční podněty (a to na úrovni hladkých sval. buněk) Příčiny: aktivace K+ kanálů (působí hyperpolarizaci buněčné membrány) nadměrná neřízená produkce NO vyčerpání zásob vazopresinu (ADH) v neurohypofýze

Hlavní mechanizmy vedoucí ke kontrakci nebo dilataci hl Hlavní mechanizmy vedoucí ke kontrakci nebo dilataci hl. svalových cévních buněk

Patologická aktivace K+ kanálů Norm. klidový membránový potenciál hl. sval. buněk medie cév je -30 až -60 mV Depolarizace (tj. zmenšení tohoto potenciálu) je spojena s otevřením napěťově řízených Ca2+ kanálů, průnikem iontů Ca2+ do cytozolu a následnou vazokonstrikcí Hyperpolarizace naopak zavírá napěťově řízené Ca2+ kanály a působí cévní vazodilataci

Nedostatek vazopresinu Zvýšená produkce NO Při zánětu se zvyšuje tvorba NO prostřednictvím cytokinů (IL-1, IL_6, TNF…), které indukují expresi genu pro iNOS NO zvyšuje v hl. sval. buňkách koncentraci cGMP (aktivující myozin-fosfatázu) a působí sval. relaxaci Nedostatek vazopresinu Při arteriální hypotenzi je vazopresin uvolňován z neurohypofýzy prostřednictvím aktivace baroreceptorů S progresí cirkulačního šoku se snižuje plazm. koncentrace vazopresinu (pravěpodobně vyčerpáním zásob v neurohypofýze)

Patogenetické mechanizmy vazodilatace u cirkulačního šoku

Principy léčby šoku Rychlá a intenzívní léčba (ARO, JIP) Doplnění ztrát tekutin Zajištění energetického příjmu Podpora ventilace Podpora cirkulace katecholaminy Kontinuální monitorování a úprava metabolických a hemokoagulačních poměrů Dle konkrétní příčiny: ATB, glukokortikoidy, antihistaminika….