Zvláštnosti farmakoterapie v dětském věku MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Ústavy farmakologie 2. & 3. LF UK, Praha

Kylie L. Easton, Colin B. Chapman, Jo-anne E. Brien Kylie L. Easton, Colin B. Chapman, Jo-anne E. Brien. Frequency and characteristics of hospital admissions associated with drug-related problems in paediatrics. Br J Clin Pharmacol. 2004;57:611-615 DRP kategorie Nejčastěji se vyskytující léky 1 (indikace léku) Beclomethason, fluticason, kromoglykát sodný 2 (nevhodný lék) Flucloxacilin, salbutamol 3 (poddávkování) Insulin – neutral, insulin – isophan, fenobarbital, valproát sodný 4 (předávkování) Aminophylin,fenytoin 5 (NÚ) Flucloxacilin, lamotrigin, triamcinolon/neomycin/gramicidin/nystatin 6 (léková interakce) Erytromycin 7 (špatná compliance) Beclomethason, budesonid, flucloxacilin, fluticason, insulin-neutral, insulin-isophan, salmeterol, kromoglykát sodný 8 (otrava) Klonidin, diazepam, dothiepin, oxazepam, paracetamol, paracetamol/kodein, propranolol, theofylin

Osnova farmakologické odlišnosti v dětském věku vybrané příklady intoxikací LL

Dítě není dospělý

Dítě není dospělý odlišnosti v léčbě ve smyslu dávkování dle hmotnosti či dle povrchu těla dávka / dávkovací interval odlišný s ohledem na FK či FD odlišnosti mnoho léčiv nebylo adekvátně testováno u dětí NÚ: odlišnosti s ohledem na FK i FD + specifika (např. ovlivnění růstu)

Novorozenci (0-27 dní) Děti 1.měsíc až 3 roky Zvýšená perkutánní absorpce - dermatologika Snížená renální/jaterní funkce Chloramfenikol – grey baby syndrom Naopak menší výskyt aminoglykosidové nefrotoxicity Snížená vazba na plasmatické bílkoviny Distribuční objem – málo tekutin, velký povrch těla vztažený na váhu CNS bariera nedozrálá – bilirubín do CNS Paradoxní efekt léků (excitace místo sedace při léčbě antihistaminiky) Rychlý vývoj CNS Dozrávání imunity Rychlé dozrávání elim. Orgánů Dávky mohou být vyšší než pro dospělé (velká jaterní clearens) Děti 2-11 let Adolescenti 12-18 let Vyzrávání specifických metabolických cest Puberta: Dříve u děvčat (9.rok věku) Snížené dávky teofylinu Autonomní jednání Špatné používání lékových forem Špatné používání volně prodejných léků Špatná compliance Občasné užití alkoholu a drog Efekt měnících se hormonálních hladin na léky Zvýšená inzulínová rezistence Zvýšení křečí při menarche Migrény Ataky astma

Non-adherence u dětí I. kdykoliv z důvodu ceny, bolesti, nepříjemného způsobu podání, častého podávání problémy s polykáním či odmítání špatně chutnajících léčiv (zejm. u dětí < 6 let) spíše u starších dětí problémy s injekčními (insulin aj.) či inhalačními (MDI aj.) formami či cokoliv, co je odlišuje od svých vrstevníků (zejm. v období puberty) http://www.merck.com/mmpe/sec19/ch270/ch270c.html www.needymeds.org

Non-adherence u dětí II. Snížení rizika NA: ujistit se, zda-li dotyčný nemocný (event. opatrovatel) akceptuje diagnózu, léčbu považuje za významnou a věří v ni důsledná edukace srozumitelnou formou (ústně + event. písemně) časný telefonický follow-up za účelem zodpovězení případných dalších dotazů zhodnocení progrese a nastavení dalšího léčebného plánu kontrola lékových obalů při další návštěvě terapeutický deník dospívající neradi mění své zvyklosti, neradi se podřizují – zavádění změn postupně (dieta, cvičení apod.) . www.needymeds.org

SPECIFIKA aplikace – tub. tibiae, m. quadriceps fem. sp. indikace – ibuprofen tolazolin aj.

Lékové formy Roztoky, suspenze a žvýkací tablety Pomocné látky: benzylalkohol je toxický pro nedonošené děti Chutě maskující nepříjemné chutě: višňová, jahodová Příklad: prednison limity lékových forem pro děti

DOSIS PRO INFANTIBUS (povrch těla v m2/1,7) x dos. pro adultis (7 x věk + 45)/100

Výpočty BSA (body surface area) The Mosteller formula BSA (m²) = ([Height (cm) x Weight (kg) ]/ 3600 )½       The DuBois formula BSA (m²) = 0.20247 x Height (m)0.725 x Weight (kg)0.425 The Haycock formula BSA (m²) = 0.024265 x Height (cm)0.3964 x Weight (kg)0.5378   The Gehan and George formula BSA (m²) = 0.0235 x Height (cm)0.42246 x Weight (kg)0.51456   The Boyd formula BSA (m2) = 0.0003207 x Height (cm)0.3 x Weight (grams)(0.7285 - ( 0.0188 x LOG(grams) ) http://www.halls.md/body-surface-area/bsa.htm 12

Dávkování u dětí Paracetamol (10 mg/kg): Normální 3leté dítě s váhou 14,5 kg a výškou 92 cm: dávku paracetamolu 145 mg (mg/kg) versus BSA 0,61 – 176 mg Obézní 3leté dítě s váhou 20kg a výškou 92 cm: dávku paracetamolu 200 mg (mg/kg) versus BSA 0,71 – 205 mg Hubené 3leté dítě s váhou 10 kg a výškou 92 cm: dávku paracetamolu 100 mg (mg/kg) versus BSA 0,51 – 147 mg

Farmakokinetické odlišnosti: absorpce parenterální - závislá na lok. prokrvení – riziko kumulace s možným rychlým uvolněním (glykosidy, AMG, antiepileptika); inhalační – nedostatečně nacvičená technika aplikace; transdermální – vyšší absorpce z důvodu nižší keratinizace perorální - závislá na zralosti GIT – při laktaci pH žaludku +/- 5 horší disociace slabě bazických léků  vyšší resorpce; nepravidelná peristaltika, zpočátku pomalejší, pak rychlejší než v dospělosti; odlišnosti ve střevní flóře

Farmakokinetické odlišnosti: distribuce 70-75% vody, prematurní až 85%; nižší vazba L na alb. hydrofilní látky třeba ve vyšších dávkách (vyšší % vody v organismu) nižší koncentrace albuminu a celkového proteinu u novorozenců (hodnot dospělých dosahuje cca v 10.-12. měs.) L při novorozeneckém ikteru – riziko vytěsnění vázaného bilirubinu a vznik jádrového icteru; analogicky naopak – riziko NÚ nižší tvorba žl. kyselin => nižší biol. dostupnost lipofilních látek (BDZ aj.)

Složení lidského těla vs věk Puig M, 1996

Složení lidského těla vs věk Crom WR, 1992

Farmakokinetické odlišnosti: metabolismus nižší aktivita j. enzymů – 50-70 % dospělého např. úroveň glukuronidace je srovnatelná s dospělým až ve 4. roce možná enz. indukce – např. fenobarbital

Farmakokinetické odlišnosti: eliminace Záleží na: vazba na pl. proteiny prokrvení ledvin GFR tubulární sekrece => vše sníženo – např. GFR 2–4 ml/min při narození; 8–20 ml/min ve 2.-3. den; 120 ml/min ve 3.-5. měsíci

Farmakokinetické odlišnosti: Crom WR, 1992

Farmadynamické odlišnosti: v 10. t. i.ut. – zralost cholinergních rec. – cca do 10.r. anticholinergika v relat. vyšších dávkách paradoxní reakce: barbituráty působí excitačně BDZ vyvolávají anestesii budivé aminy u hyperaktivity

Specifické NÚ: TTC CHL kortikoidy – retardace růstu salicyláty – Rey’s sy

Neobvyklé účinky léčiv u dětí I.

Neobvyklé účinky léčiv u dětí II.

Intoxikace léčivy v dětském věku

Etiologie: cca 3 % všech hospitalizovaných dětí z důvodu požití toxické látky 1/10 vyžaduje IP nebo observaci otravy léky, houbami (ubývá), alkoholem (přibývá), drogami

Pro intoxikaci svědčí: spatřené požití LP či důvodné podezření – chybějící léky, zápach z úst, léky rozházené v okolí dítěte, prázdná balení apod. náhle vzniklé a jinak nevysvětlitelné poruchy chování a vědomí, křeče, úporné zvracení, poruchy dýchání a krevního oběhu nejasného původu toxické látky nalezeny při toxikologickém vyšetření ve výplachu žaludku, v moči, v krvi

Léčebný postup v kostce I.: zajištění zákl. životních funkcí snaha o zjištění příčiny intoxikace vyvolání zvracení (kvalitní zvracení je účinnější než výplach) – CAVE!: kyseliny, louhy, ropné produkty, saponáty výplach ž. 50–100 ml FR opakovaně s odesláním 1. vzorku na tox. rozbor, na závěr hustou suspenzi carbo medicinalis 1–2 ml/kg; u některých látek je třeba jej opakovat z důvodu recirkulace (např. barbituráty) antidotum

Léčebný postup v kostce II.: Antidota v příkladech: paracetamol – acetylcystein BDZ – flumazenil warfarin – vitamin K opioidy – naloxon, nalorfin OF – oximy, atropin TCA – AChEI metanol, etylenglykol – etanol isoniazid – pyridoxin etc.

E-mail: Jiri.Sliva@lf3.cuni.cz Děkuji za pozornost E-mail: Jiri.Sliva@lf3.cuni.cz