VEGF u ovariálního karcinomu Professor Gordon Jayson Christie Hospital and University of Manchester, United Kingdom

Angiogenní přepnutí při vývoji nádoru Výsledkem je zvýšená exprese signálů podporujících angiogenezi, např. VEGF Malý nádor (1–2 mm) Avaskulární Spící Větší nádor Vaskularizovaný Možnost metastazování Bergers, et al. Nature 2002

Řízení angiogeneze Vznik vrcholové buňky Uvolnění spojů (VE-cadherin) Remodelace matrix (MMPs) Utvoření vrcholové buňky (VEGFR-2, DLL4, JAGGED1, NRP1, integriny, HIF-1α, MT1-MMP. PGS-1α) Angiogenní faktory (VEGF, VEGF-C, FGF, ANG-2, chemokiny) Odloučení pericytů (ANG-2) Propustnost, vazodilatace, extravazace Zralá céva Proud Vytváření lumina (VE-cadherin, CD34, sialomuciny, VEGF) Atrakce pericytů (PDGF-B, ANG-1, NOTCH, epfrin-B2, FGF) Navádění vrcholové buňky a adheze (semaforiny, efriny, integriny) Uvolňování angiogenních faktorů z mimobuněčné matrix (VEGF, FGF) Prodlužování stopky (VEGFR-1, NOTCH, WNT, NRARP, PlGF, FGF, EGFL7) Mimobuněčná matrix Atrakce myeloidních buněk (ANG-2, SDF-1α, PlGF) Pupen na přilehlé cévě Transport lipidů přes endotelovou buňku (VEGF-B) Udržování cév (VEGF, ANG-1, FGF, NOTCH) Tvorba bariery (VE-cadherin, ANG-1) “Falangová“ buňka (PHD2, HIF-2α, VE-cadherin, TIE-2) Vyzrávání pericytů (PDGF-B, PDGFR-β, efrin-B2, ANG-1, NOTCH, TGF-β1) Depozice bazální membrány TIMP, PASI-1 Carmeliet and Jain. Nature 2011; Potente, et al. Cell 2011

Charakteristiky nádorových cév Normální krevní céva Nádorová krevní céva Maturační faktory Růstové faktory chybějí Těsné spojení Netěsnost Integriny Méně podpůrných buněk Růstové faktory (VEGF) Podpůrné buňky Dilatované, propustné, křivolaké, neuspořádané Nedodatečné pokrytí pericyty, nedostatečná funkce

Faktory prostředí regulující angiogenezi Hypoxie Endotel  pH Metabolický stres Rozpustné mediátory angiogeneze VEGF

VEGF Uváděný též jako VEGF-A Příbuzné molekuly VEGF B–E, PIGF Homodimerický glykoprotein Molekulová váha: 45 000Da Váže se na VEGFR-2 receptor a heparan sulfát Čtyři molekulární typy VEGF121 VEGF165* VEGF189 VEGF206 Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Griffioen, et al. Pharmacol Rev 2000

Migrace, propustnost, syntéza DNA, přežití Skupina VEGF a její receptory Migrace, propustnost, syntéza DNA, přežití LYMFANGIOGENEZE – P P– VEGF-A VEGF-B PlGF VEGFR-1 VEGF-A VEGFR-2 VEGF-C VEGF-D VEGFR-3 ÁNGIOGENEZE

Angiogeneze (VEGF) u ovariálního karcinomu 5 4,5 4 *p<0,001 3,5 3 Velikost nádoru (g) 2,5 2 1,5 1 0,5 Kontrola Inhibitor VEGF Preklinická data Onkogeny (PIK3CA) podporují expresi VEGF Inhibitory VEGF inhibují růst nádoru, snižují tvorbu ascitu a normalizují cévy Klinická data Hustota mikrocév (CD31 nebo CD105) a hypoxie souvisejí se špatnou prognózou VEGF je nadměrně exprimován, horší výsledky Souvislost s karcinomatózou a ascitem Inhibitory VEGF působí synergně s chemoterapií Zhang, et al. Cancer Res 2003; Bozas, et al. Int J Gynecol Cancer 2010; Li, et al. Anticancer Res 2004 Byrne, et al. Clin Cancer Res 2003

VEGF: integrální komponenta fyziologie vaječníku Vývoj folikulu Corpus luteum Ovulace VEGF mRNA ISH Absorpce 125I-VEGF Inhibitory VEGF inhibují vývoj folikulu Fraser. Reprod Biol Endocrinol 2006; Shweiki, et al. J Clin Invest 1993

Bevacizumab Bevacizumab Monoklonální protilátka Váže se na VEGF-A Zlepšuje celkové přežití a/nebo přežití bez progrese u několika typů nádorů Hladina VEGF-A v plazmě má prognostický význam Nejsou k dispozici prediktivní biomarkery Bernaards, et al. ASCO 2010; Shah, et al. EMCC 2011; van Cutsem, et al. JCO 2011; Miles, et al. SABCS 2010

Bevacizumab v monoterapii ovariálního karcinomu Předchozí režimy Citlivé k platině Resistentní k platině Léčba ve studii OR (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Burger 20071 62 ≤2  bevacizumab 21 4,7 17 Cannistra 20072 44 2–3 16 4,4 10,7 Smerdel 20093 38 Median 5 30 5,9 8,6 OR = četnost odpovědí, PFS = přežití bez progrese, OS = celkové přežití 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007; 3. Smerdel, et al. Gynecol Oncol 2010

Inhibitory VEGF: toxicita Pre-eklampsie Hypertenze Proteinurie Trombóza Krvácení VEGF reguluje syntézu NO VEGF reguluje integritu podocytů VEGF je faktorem přežití endotelu Perforace střeva Píštěl Leukoencefalopatie

Má se chemoterapie kombinovat s inhibitory VEGF? 1,0 0,8 Docetaxel AEE778 HeyA8 0,6 Přežití 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 Doba (dny) PBS Chemoterapie v maximální dávce Metronomická chemoterapie Inhibitor VEGF Chemoterapie v maximální dávce Metronomická chemoterapie Inhibitor VEGF Inhibitor VEGF Klinická relevance Cyklofosfamid, bevacizumab Kombretastatin, bevacizumab GOG-0252 (týdně a i.p.) Kamat, et al. Cancer Res 2007

Kombinační režimy bevacizumabu u ovariálního karcinomu Předléčené onemocnění n Předchozí režimy Citlivé k platině Resistentní k platině Režim OR (%) PFS (měsíce) OS (měsíce) Garcia 2008 70 ≤3  Bevacizumab cyklofosfamid 24 7,2 16,9 McGonigle 2008 40 ≤2 Bevacizumab topotekan 25 7,8 16,6 Kudoh 2011 30 >1 Bevacizumab pegylovaný liposomální doxorubicin 33 6 NR Primární léčba n Režim OR (%) SD (%) Medián PFS (měsíce) Micha 2007 20 Bevacizumab + karboplatina/paklitaxel 80 5 NR Penson 2010 62 Bevacizumab + karboplatina/paklitaxel + udržovací bevacizumab 75 25 29,8 OR = četnost odpovědí, PFS = přežití bez progrese, OS = celkové přežití Garcia, et al. JCO 2008; McGonigle , et al. Cancer 2011; Kudoh, et al. Gynecol Oncol 2011 Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; Penson et al. JCO 2010

Kdo má z léčby prospěch ? Klinické parametry (objemný nádor) Prognostické/prediktivní biomarkery

Prognostické/prediktivní biomarkery u solidních nádorů? Hustota mikrocév/exprese VEGF jsou prognoatické Hypertenze je prognostická pro PFS/OS 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Doba (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 S hypertenzí (n=442) Medián OS, 30,9 měs. Bez hypertenze (n=92) Medián OS, 7,2 měs P<0,001 EF je prognostický u karcinomu vaječníků Q1 (n=56) Q2 (n=55) Q3 (n=56) Q4 (n=55) Chemoterapie + bevacizumab je lepší Chemoterapie samotná je lepší HR 2 1 0,6 0,4 0,2 1,33 0,84 0,66 0,45 HR (95% CI) Solubilní VEGF s nízkou molekulární váhou je prediktivní Rini, et al. JNCI 2011; O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2007; Jayson, et al. EMCC 2011

Angiogeneze: udržovací léčba je nutná Při léčbě inhibitory VEGF přetrvávají kolagenové bazální membrány Ukončení inhibice VEGF vede během 7 dnů k obnově růstu endotelu Je nezbytná dlouhodobá udržovací léčba Baluk, et al. Current Opin Genet Develop 2005

Souhrn a diskuse VEGF je kritickým a významným cílem při léčbě ovariálního karcinomu Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGF Aktivita v první linii Aktivita ve druhé linii Aktivita u onemocnění resistentního na platinu Je VEGF významným cílem během celého života nemocné? Optimální trvání udržovací léčby? Léčba po progresi Prediktivní biomarkery