Některé farmakologické aspekty léčby hypertenze MUDr. Martin Votava, Ph.D. Ústav farmakologie 3. LF UK

HYPERTENZE Kritéria TK > 140 a / nebo > 90 mmHg 2 – 3 měření minimálně při dvou návštěvách

HYPERTENZE Cíle léčby Hypertenze obecně (včetně starších osob) < 140 / 90 mm Hg Mladší hypertonici < 130 / 80 mm Hg Diabetici < 130 / 85 mm Hg Poškození ledvin s proteinurií < 1 g / 24 hodin < 130 / 80 mm Hg > 1 g / 24 hodin < 125 / 75 mm Hg

Redukce CV mortality a příhod Staessen 2002

Nefarmakologická opatření

Antihypertenziva diuretika -blokátory ACE-inhibitory (ACE-I) Blokátory kalciových kanálů (CCB) antagonisté AT-II centrálně působící (-methyldopa, clonidin, moxonidin) blokátory perif. -receptorů (prazosin, metazosin, terazosin) přímý vazodilatační (dihydralazin, endralazin, minoxidil)

Diuretika Možno kombinovat se všemi antihypertenzivy thiazidová - u starších osob - u chronického srdečního selhání - retence sodíku a vody - součást každé dvoj- troj- kombinace - kontraindikace dna indapamid a metipamid - diabetici a hyperlipoproteinemie furosemid - ledvinné selhání

Diuretika Thiazidová diuretika hydrochlorothiazid 1 x denně 6,25 – 25 mg chlortalidon 1 x denně 6,25 – 25 mg nebo ob den 12,5 – 25 mg Další diuretika indapamid 1 x denně 1,25 – 2,5 mg metipamid 1 x denně 2,5 – 5 mg Kličková diuretika (při srdečním nebo renálním selhání) furosemid 40 – 1000 mg denně Kalium šetřící diuretika amilorid v kombinaci 1 x denně 5 – 10 mg spironolakton v kombinaci 1 x denně 25 – 100 mg

Betablokátory Vhodné pro monoterapii i kombinační terapii Významný kardioprotektivní vliv Snižují náhlou smrt a recidivy infarktu Antiischemické a antiarytmické působení (zvýšení fibrilačního prahu, snížení metabolických nároků) Účinné u chronického srdečního selhání Negativně inotropní účinek jenom na začátku Začínat velmi malou dávkou

PŘÍZNIVÉ ÚČINKY -BLOKÁTORŮ blokáda 1 juxtaglomerulárních receptorů → snížení produkce reninu snížení vyplavování katecholaminů v CNS antioxidační vlastnosti cytoprotektivní efekt při vysoké hladině katecholaminů inhibice nadměrné apoptózy

Betablokátory – nežádoucí účinky poruchy periferního prokrvení hypoglykémie bronchospasmus bradykardie až AV blokáda útlum CNS rebound fenomén při vysazení

Betablokátory - nejčastěji užívané Neselektivní bez IS metipranolol 2 x denně 10 – 40 mg Neselektivní s ISA pindolol 2 x denně 5 – 10 mg bopindolol 1 x denně 1 – 2 mg Selektivní (beta 1) atenolol 1 x denně 50 – 100 mg metoprolol 2 x denně 100 – 200 mg metoprolol retardovaný 1 x denně 400 – 800 mg bisoprolol 1 x denně 5 – 10 mg betaxolol 1 x denně 10 – 20 mg Selektivní s mírnou ISA acebutolol 1 x denně 400 – 800 mg celiprolol 1 x denně 200 – 400 mg

Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních -blokátorů hod

HYDROFILITA X LIPOFILITA a) lipofilní molekuly - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) - metabolizovány v játrech ( biol. dosažitelnost) - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) - metoprolol,... b) hydrofilní molekuly - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) - vylučovány ledvinami (delší účinek,  dosažitelnost) - atenolol, bisoprolol... NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

INDIKACE -BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ HYPERTENZE současná ICHS mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací v těhotenství (kardioselektivní BB) u starších osob, včetně izolované systolické hypertenze při současném srdečním selhání (carvedilol, metoprolol, bisoprolol) lékem volby v monoterapii i do kombinací

Blokátory kalciového kanálu (BKK) Blokátory vápníkového kanálu Antagonisté kalcia Blokátory vstupu kalcia Stejný mechanismus účinku

CCB

Blokátory kalciového kanálu Mechanismus účinku Průnik kalcia přes buněčnou membránu je řízen kalciovými kanály (napěťově řízené kanály) L typ (long term aktivation) – BKK stěna cévní myokard T typ (temporary opening) – sinusový uzel mibefradil P typ (Purkyňova vlákna) - převodní systém N typ (nervová tkáň) - CNS

Blokátory kalciového kanálu Mechanismus účinku Vaskulární selektivita je určena lipofilitou (polaritou) lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikají membránami a váží se na kalciový kanál nezávisle na délce otevření (vaskulární selektivita) hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) lépe pronikají v době otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalciové kanály v tkáních opakovaně depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)

Blokátory kalciových kanálů Monoterapie vhodná Izolovaná hypertenze starších pacientů Hypertenze provázená Diabetem Bronchiálním astmatem Ischemickou chorobou DK Přednostně dlouhodobě působící Nepoužíva neretardovaný verapamil, diltiazem a nifedipin

Klasifikace CCB Luscher, Cosentino 1998

Rozdělení BKK: I. generace: nifedipin, verapamil, diltiazem nižší vaskulární selektivita krátká doba účinku, II. generace: felo, isra, niso, nilva, nimodipin vysoká vaskulární selektivita (hydrofilní) delší doba účinku III. generace: amlo, barni, laci, larcainidipin afinita k buněčným membránám (lipofilní) pomalý nástup účinku dlouhý efekt antiaterogenní působení

VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU BKK III. generace - velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMŮ 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí a retencí tekutin) 2) neuplatní se proarytmický a tachykardický efekt 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestup intracel. kalcia s aktivací apoptózy, hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)

CCB – nežádoucí účinky Bolesti hlavy Otoky kolem kotníků Návaly krve Zarudnutí Závratě Palpitace reverzibilní kožní vyrážka přechodný vzestup jaterních enzymů

Inhibitory ACE Účinky Snížení TK Renoprotektivní účinek Snížení periferního odporu Renoprotektivní účinek Zpomalení progrese diabetické nefropatie Kardioprotektivní účinek (srdeční selhání - mortality o 20-30 %) Vazoprotektivní účinky

Inhibitory ACE Kontraindikace Nežádoucí účinky Těhotenství (účinná kontracepce) Oboustranná stenóza ledvinné tepny Nežádoucí účinky Suchý kašel (6-10% nemocných) Angioneurotický edém (vzácný) Hypotenze po první dávce (kombinace s diuretiky) Zhoršení renálních funkcí (začátek léčby)

Inhibitory ACE captopril 3x denně 12,5 - 50 mg enalapril 2x denně 5 - 20 mg fosinopril 1x denně 10 - 20 mg lisinopril 1x denně 20 - 80 mg moexipril 1x denně 7,5 - 15 mg perindopril 1x denně 4 - 8 mg quinapril 1x denně 5 - 20 mg ramipril 1x denně 2,5 - 10 mg spirapril 1x denně 6 mg trandolapril 1x denně 2 - 4 mg

Inhibitory receptorů pro angiotenzin II (AT1 blokátory) Stejné indikace jako ACE inhibitory Renoprotektivní účinek snížení proteinurie zastavení progrese při diabetu a hypertenzi Snížení cévních mozkových příhod (hypertrofie LK)

Inhibitory receptorů pro angiotenzin II (AT1 blokátory) losartan 1x denně 25 - 50 mg valsartan 1x denně 80 - 160 mg candesartan 1x denně 4 - 16 mg irbesartan 1x denně 150 - 300 mg eprosartan 1x denně 200 - 400 mg telmisartan 1x denně 40 - 80 mg

Látky interferující s alfa-adrenergními receptory Centrálně působící Methyldopa, jen hypertenze v těhotenství Klonidin, guanfacin Kombinovaný centrální a periferní účinek Urapidil Agonisté imidazolinových receptorů Rilmenidin, moxonidin (ne u srdečního selhání) Periferní blokáda alfa-receptorů Doxazosin, metazosin, terazoxin

Výskyt a kontrola hypertenze v ČR - 2000/01 vyšetřeno 3325 hypertenze 1241 (37.3 %) normotenze 2084 nediagnostikovaná 414 diagnostikovaná 827 (66.6 %) léčená 625 (50.4 %) neléčená 202 dobře kontrolovaná 240 (19.3 %) špatně kontrolovaná 385

Úspěšnost terapie U 2/3 pacientů je nutná kombinační léčba Pouze 4 – 27 % hypertoniků je dostatečně léčeno Špatná taktika léčby zejména u starších osob Špatná compliance nemocných Špatná motivace Nedostatečné využití kombinační léčby Monoterapii lze kompenzovat pouze 30 – 40 % hypertoniků U 2/3 pacientů je nutná kombinační léčba

Význam polymorfizmů regulačních systémů při léčbě EH U rozhodující většiny nemocných s hypertenzí je v etiopatogenezi zapojeno více drobných abnormit regulačních systémů, které teprve ve své souhře vedou k výslednému zvýšení TK (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze) V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto abnormity odhalit a vést léčbu přímo „etiopatogeneticky“ Logickým důsledkem je zaměřit se na více etiopatogenetických momentů - kombinace antihypertenziv

BMJ  2003;326:1427 Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials Law et al. metaanalýza 354 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií celkem 56 000 pacientů sledován systolický a diastolický TK a výskyt NÚ

Předpokládaný a skutečný pokles TK při léčbě dvojkombinací

Redukce cévních příhod Law 2003

Výskyt nežádoucích účinků % Law 2003

Nejpoužívanější dvojkombinace Diuretikum + betablokátor (kombinace volby) Diuretikum + inhibitor ACE (ACEI) Diuretikum + AT1 blokátoři ACEI + dlouho působící blokátor kalciového kanálu Beta-blokátor + blokátor kalciového kanálu ACEI + beta-blokátor Diuretikum + centrálně působící látky

Nejpoužívanější trojkombinace Diuretikum + beta-blokátor (BB) + ACEI Diuretikum + BB + blokátor kalciového kanálu (BKK) Diuretikum + ACEI + BKK Diuretikum + ACEI + AT1 blokátor Diuretikum + BB + alfa-blokátor Diuretikum+ ACEI + centrálně působící látky

Děkuji za pozornost