Antimykotika MUDR. Vladimír Moravec

Základní antimykotika polyeny amfotericin B AMPHOTERICIN B azoly ketokonazol NIZORAL mikonazol DAKTARI flukonazol DIFLUCAN MYCOMAX itrakonazol SPORANOX antimetabolity 5-fluorocytosin ANCOTIL

Antimykotika Mykotické infekce: kožní a slizniční Systémové infekce oslabení jedinci Mechanismus účinku: převážně blokáda syntézy fungálních lipidů, zejména ergosteolu v buněčných membránách. 

1., Imidazolová systémová antimykotika: Ketoconazol: pouze pro p.o. terapii, MÚ: inhibice syntézy ergosterolu, ovlivňuje fci cyt. P-450, působí jako reverzibilní inhibitor syntézy seroidních hormonů v nadlevinách Indikace: systémové mykózy, slizniční kandidové infekce, profylaxe u pac. před transplantací Miconazol: pro především nitrožilní aplikaci MÚ: inhibice syntézy ergosterolu.

2., Triazolová systémová antimykotika: MÚ: inhibice syntézy ergosterolu, a tím tvorby buněčné stěny mikromycetů. Velmi dobré FKI vlastnosti, podávat 1 x denně. Fluconazol, Itraconazol 

3., Systémová antimykotika různé chem. struktury: Flucytosin: analog cytosinu, MÚ: inhibice syntézy RNA /a část. DNA Vzniká jeho metabolit 5-fluorouracil. Griseofulvin: zasahuje do buněčného dělení Terbinafin: brání tvorbě ergosterolu

4.,Polyenová systémová antimykotika: Amphotericin B: vysoká toxicita!!!, použití prakticky vždy provázeno NÚ: tubulární nekrózy Nejširší spektrum účinku, a nejnižší výskyt rezistence. MÚ: vazba na ergosterol Indikace: systémové mykózy

Amfotericin B – farmakologie cílová molekula ergosterol méně antifugálně specifický (cholesterol  toxicita) relativně špatný průnik do tkání a tekutin (lépe infikované) průnik do mozku a CSF prakticky nulový nevstřebává se z GIT vylučován nezměněn žlučí, nemetabolisuje vazba na bílkovinu 90-95% (+ erytrocyty + cholesterol) sérový poločas 18-24 hodin, poločas eliminace 15 dní

Amfotericin B – toxicita Akutní projevy:horečka, třesavka, rigor, nausea, zvracení, bolesti hlavy, svalstva, kloubů v.s. produkcí PGE2, TNF a IL-1 Chronické projevy: nefrotoxicita (reversibilita dle celkové dávky) v.s. porucha cholesterolu membrány + vasokonstrikce normocytární normochromní anemie ( erytropoetinu) tromboflebitidy

Amfotericin B - snížení toxicity Akutní projevy: premedikace (NSAF, kortikoidy) doba aplikace (ne  45 min, optim. 2 hod) pomalé zvyšování dávek (opuštěno) Chronické projevy: monitoring (laboratoř + ekg + hydratace) suplementace Na+, K+ pentoxifyllin - na akutní i chronické projevy ( cytokinů + renální vasodilatace PGI2) zatím v experimentu

Ketokonazol – farmakologie blok konverze lanosterol - ergosterol ( P-450) malá antifungální specificita  nežádoucí účinky u lidí dobrý průnik do tkání a tekutin ( mimo CSF) dobré vstřebávání z GIT (kyselé pH) vazba na bílkoviny séra 98% poločas 8 hodin metabolisován játry, vylučování metabolitů stolicí

Ketokonazol – toxicita v 10%  jaterních enzymů vzácně nekrosy hepatocytů  jaterní selhání při vysokém dávkování jaterní steatosa blokáda produkce steroidů -  androgenů a hydrokortisonu vzácně nadledvinkové krize nebezpečí lékových interakcí obdobných itrakonazolu

Flukonazol – farmakologie blok konverse lanosterol - ergosterol ( P-450) vysoká antifungální specificita (netoxický) dobrý průnik do tkání a tekutin ( i CSF) dobré vstřebávání z GIT (hladiny podobné i.v.) vazba na bílkoviny séra 11% vylučován z 80% nezměněn ledvinami poločas 25-30 hodin minimum NÚ: (nausea, rush, bolesti hlavy, břicha) asymptomatické  ALT

Itrakonazol – farmakologie blok konverze lanosterol-ergosterol (P 450) vysoká antifungální specificita dobré vstřebávání z GIT (kyselé pH) dobrý průnik do tkání i tekutin (mimo CSF) vazba na bílkovinu 99% metabolismus v játrech, vylučování metabolitů 55% stolice a 35% moč aktivní metabolit hydroxy-itrakonazol poločas 15-35 hodin vysoký počet lékových interakcí

Itrakonazol – toxicita Závažné lékové interakce  absolutní KI terfenadin (LOTANAX) -maligní komorové arytmie astemizol (HISMANAL) - dtto cisaprid (PREPULSID) - dtto lovastatin (MEVACOR) – rhabdomyolysa midazolam (DORMICUM) - intoxikace digoxin -  hladin o 50% - intoxikace