Močová inkontinence a léčiva močových infekcí Benigní hyperplazie prostaty Erektilní dysfunkce Mgr. Marie Soukupová

Močová inkontinence a infekce močového ústrojí

Močová inkontinence nechtěný odtok moči, který je objektivně prokazatelný a nemocnému působí společenské nebo hygienické problémy urgentní, stresová, smíšená hlavní příčiny: hyperaktivita detrusoru, snížení uzavíracího intrauretrálního tlaku, distenze močového měchýře přispívají farmaka (diuretika, BB, α - lytika, α – agonisté, antidepresiva)

Farmakoterapie PARASYMPATOLYTIKA (PSL) LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ ADRENERGNÍ SY. SYMPATOMIMETIKA (SM), TCA JINÁ PŮSOBÍCÍ NA DOLNÍ MOČOVÉ CESTY inhibitory syntézy PG, benzodiazepinová anxiolytika, estrogeny, muskulotropní spazmolytika, CaB, relaxancia kosterního svalstva, lokální anestetika

PARASYMPATOLYTIKA Mechanismus působení: plyne z názvu, jedná se o kompetitivní antagonisty acetylcholinu na muskarinových (M) receptorech, blokují tak aktivitu PS nervového systému většina antagonistů M receptorů působí neselektivně, tzn. blokuje více nebo všechny typy (M1-3) obvykle estery baze a (ar.) kyseliny podobně jako Ach klasifikace: látky s terciárním dusíkem, kvarterním dusíkem (kvartenizací se zvyšuje spasmolytický efekt v obl. GIT a močového měchýře), selektivní anatagonisté (obsolentní)

Farmakologické účinky Žádoucí: relaxace močového hladkého svalu; řada selektivnější působení na měchýř ve srovnání se slinnými žlázami (tolterodin) Nežádoucí: anticholinergní: sucho v ústech, poruchy akomodace, precipitace glaukomu, inhibice pocení GIT: dyspepsie, zácpa, nadýmání nespecifické: bolesti hlavy, přecitlivělost relaxace m. sphincter pupillae a uzavření iridokorneálního úhlu, vzácně, pamatovat na glaukomatiky! Rovněž muži trpící BHP, retence moči významná.

PSL - léčiva N- butylskopolaminium, N – methylatropinium bromid/nitrát semisyntetické látky odvozené od přirozených alkaloidů trospium chlorid, oxybutinin, tolterodin příklady syntetických zástupců Klinické použití: snížení nucení na močení, ↓ frekvence močení, enuresis nocturna

SYMPATOMIMETIKA Mechanismus působení: Nežádoucí účinky: nepřímo zvyšují dostupnost katecholaminů pro vazbu na α adrenergní receptory nebo přímí α agonisté TCA inhibují re-uptake noradrenalinu v nervových zakončeních (nepřímé adrenergní působení) Nežádoucí účinky: SM: palpitace, nespavost, hypertenze TCA navíc účinky sedativní, arytmogenní

SM - léčiva nepřímá sympatomimetika: efedrin, midodrin přímá sympatomimetika: noradrenalin TCA: imipramin, amitryptilin Klinické použití: stresová inkontinence moči, enuresis nocturna, někdy k terapii inkontinence moči po prostatektomii

JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ DOLNÍ MOČOVÉ CESTY inhibitory syntézy prostaglandinů (např. indomethacin) tlumí dráždivost detrusoru benzodiazepinová anxiolytika (diazepam, oxazepam) mírná relaxace příčně pruhované svaloviny sfinkterů (vyšší dávky) estrogeny (estradiol, estriol) mají α-adrenergní efekt na uretru, indikací je především inkontinence moči u žen muskulotropní spasmolytika (papaverin, drotaverin) působí přímo na hladkou svalovinu bez ovlivňení cholinergních receptorů BD v dávkách obvykle používaných v psychiatrii nemají vliv na DMC, nicméně vynervovaný pacienti a další typy (poruchy eliminačních orgánů) můžou mít problémy. Muskulotropní spazmolytika u pacientů, u nichž je podání PSL kontraindikováno.

JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ DOLNÍ MOČOVÉ CESTY antagonisté kalciových kanálů dihydropiridinové řady (nifedipin) vedou k relaxaci detrusoru (ovlivňením toku vápníku z buňky), indikovány u akutní inkontinence moči při nedostatečné funkci detrusoru (nestabilita) relaxancia kosterního svalstva (baclofen – agonista GABAB receptorů, guaifenesin) snižují tonus zevního uretrálního rabdosfinkteru lokální anestetika (lidokain – blokuje Na+ kanály) snižuje dráždivost proprioreceptorů, užívá se k ovlivnění nestability detrusoru, spolu s antiseptiky u katetrizací CaB ovlivněním toku Ca do ECT vyvolají relaxaci detrusoru, jehož kontrakce je závislá na vstupu vápníku do buněk, zlepší nestabilitu a inkontinenci vůbec.

Infekce močových cest přítomnost patogenních organismů v moči, tkáních nebo orgánech močového systému signifikantní bakteriurie ≥ 105 bakterií/ml moči formy: asymptomatická bakteriurie cystitida (dysurie, časté močení) akutní pyelonefritida – zánět jedné nebo dvou ledvin + močových cest chronická pyelonefritida – nemusí být způsobena infekcí podrobnosti k jednotlivým nosologickým jednotkám viz. rozšířený sylabus kurzu č. 6 pro modul C III (s.39-42), platí rovněž pro močovou inkontinenci (s.36, 37). Cystitida může znamenat zánět močové trubice i močového měchýře. Podrobnosti: patogenezi, výskyt, etiologii, klasifikaci, diagnostiku ad. to tam všechno je.

Antibiotická léčba močových infekcí výběr ATB: nejsou doklady větší výhodnosti baktericidních ATB (kromě léčby relapsů_??) dávkování: není důležitá koncentrace v plazmě, ale v moči krevní hladiny důležité pouze u pyelonefritidy se septikémií trimetoprim, nitrofurantoin, co-trimoxazol, cefalexin, amoxicilin co-amoxiclav, norfloxacin, ciprofloxacin; fluorochinolony by měly patřit mezi rezervovaná ATB!!!

Antagonisté kyseliny listové sulfonamidy: na základě své strukturální podobnosti s p-aminobenzoovou kyselinou kompetitivně inhibují dihydropteroátsynthetázu bakteriostatické, široké sp. (i toxoplazmy a plasmodia) nežádoucí účinky: nausea, zvracení, poškození jater, hypersenzitivní rce. včetně život ohrožující exfoliativní dermatitidy, možná krystalurie (dostatečný příjem tekutin) - sulfamethoxazol trimethoprim: diaminopyridinový analog DHF, inhibuje dihydrofolátreduktasu nežádoucí účinky: kožní reakce, poruchy GIT, megaloblastová anémie (při dlouhodobé léčbě vysokými dávkami) trimethoprim + sulfamethoxazol (co-trimoxazol) ve fixní kombinaci (1:5) » sekvenční blokáda syntézy THF THF vznikající redukcí DHF je nezbytná pro syntézu DNA a RNA jak u bakterií, tak v savčích buňkách. Selektivita působení SUL na vnímavé bakteriální bu. je dána tím, že savčí ji neumí syntetizovat a přijímají ji AT z vnějšího prostředí. TR má vůči bakteriálnímu enzymu 50 000x vyšší afinitu než k savčímu. Následující skupiny jenom prototypy používané u močových infekcí, zbytek viz. mikra atp.

Interference s metabolismem nukleových kyselin nitrofurantoin: mechanismus působení není zcela jasný, předpokládá se vznik vysoce reaktivních radikálů při redukci FUR činností bakteriálních enzymů; radikály vedou ke zlomům vláken DNA nežádoucí účinky: nausea, zvracení, průjem, hypersenzitivní rce., cholestatická žloutenka, neurologické komplikace (závratě, ospalost, nystagmus), kontraindikace u novorozenců a gravidních žen (podezření na mutagenní a kancerogenní působení) barví moč hnědě FUR je léčivem 2. volby u močových infekcí

β-laktamová antibiotika Mechanismus působení: inhibice transpeptidace („cross-linking“) postranních peptidových řetězců při syntéze bakteriální buněčné stěny nežádoucí účinky: PNC prakticky netoxické, nejčastěji hypersenzitivní reakce, vzácně anafylaktický šok; širokospektré mohou poškodit střevní mikroflóru (průjmy, superinfekce) – amoxicilin, co-amoxiclav CEF hypersenzitivní reakce (některé zkřížené s PNC), nefrotoxicita, průjem, hypoprotrombinémie a krvácení, (disulfiramový efekt pouze latamoxef ) - cefalexin

(Fluoro)chinolony Mechanismus působení: inhibice bakteriálního enzymu topoisomerasy II (DNA-gyrasy); DNA-gyrasa dočasně rozvolňuje 2 vlákna DNA, což je nezbytné pro replikaci i transkripci zavedení atomu fluoru do molekuly zlepšilo průnik do tkání, rozšířilo antimikrobní spektrum (léčiva močových infekcí méně fluorovaná, starší, lze užít i kyselinu oxolinovou) – norfloxacin, ciprofloxacin nežádoucí účinky: poruchy GIT (nausea, zvracení), kožní vyrážky, fotosenzitivní rce., u dětí artralgie a zduření kloubů (kontraindikace u dětí do cca 12ti let, u těhotných žen); CNS symptomy zahrnují bolesti hlavy, závratě, vzácně i křeče (FO vytěsňují GABA z vazby na její receptory) FO mají chelatační potenciál → antacida apod. s odstupem 4 hod!

pánská tématika ♂

Benigní hyperplazie prostaty

Benigní hyperplazie prostaty Epidemiologie 615/1000 mužů (věk 40 - 49) 889/1000 mužů (věk 70 - 79) 100%.....všichni nad 80 let Patofysiologie výstup uretry z močového měchýře v prostatě 5α reduktáza transformuje testosteron → dihydrotestosteron vnitřní vstva hypertrofie prostaty vnější vrstva nádorové změny

Symptomy syndromu dolních močových cest (LUTS) hematurie obstrukce malý výtok, prodleva začátku močení, odkapávání po ukončení močení, pocit nedokonalého vyprázdnění náhlá akutní retence moči → pohotovost dráždění častost, noční močení, náhlá nutnost močení, náhlá inkontinence hematurie

Vyšetření, komplikace vyšetření komplikace urodynamické vyšetření ultrazvuk cytoskopie komplikace retence moči infekce močového traktu LUTS

Cíl a strategie léčby cíl strategie zamezit LUTS – QOL chirurgie termoterapie, laserová terapie neinvazivní léčba → farmakoterapie

Farmakoterapie BHP

Hormony Mechanismus působení: ovlivnění plazmatické koncentrace androgenů negativní zpětnou vazbou na hypothalamus nebo kompetice na androgenních receptorech estrogeny a gestageny inhibují sekreci LH-RH tím vedou k farmakologické kastraci → celá řada nežádoucích účinků→ pacienti léčbu obvykle odmítají antiandrogeny – působí lokálně v prostatě (kompetitivní anatagonismus A-rec.) i na úrovni hypothalamu; dlouhodobé podání vede k hypersekreci LH a testosteronu → účinek časem klesá – flutamid, nilutamid – NÚ: nauzea, zvracení, snížení libida, poruchy zraku, gynekomastie, glaktoroea, ↓počtu spermií

Inhibitory 5α reduktázy Mechanismus působení: plyne z názvu, bránění konverzi testosteronu na aktivní dihydrotestosteron; 5α reduktáza typu 2 dominantní v prostatě (typ 1- játra, kožní adnexa, folikuly vlasové) snižují objem prostaty až o 30% vedle BHP léčba některých forem androgenní alopecie finasterid, dutasterid (rychlejší nástup účinku) nežádoucí účinky: impotence, snížení libida, zmenšení objemu ejakulátu vzhledem k vylučování do semene riziko ovlivnění plodu mužského pohlaví dlouhodobá terapie →svalová dystrofie (↓DHT) → anabolika

α1- blokátory Mechanismus působení: antagonismus α1A rec. (dominantní v prostatě), popřípadě α1B a α1D snižují tonus svalstva kapsuly, tonus svalové tkáně celé prostaty alfuzosin, tamsulosin – největší selektivita ke tkáni v prostatě, doxazosin, metazosin, prazosin – u pacientů trpících BHP a hypertenzí nežádoucí účinky: závratě, bolesti hlavy, tělesná slabost, orthostatická hypotenze (především po podání 1. dávky) Pro riziko orthostatického kolapsu užívají nejlépe vleže nebo v sedě, setrvají 1-2 hodinky minimálně.

Léčiva působící jiným mechanismem účinku mepartricin – polyenové ATB: po p.o. podání se nevstřebává, ovlivňuje enterohepatální oběh steroidních hormonů (testosteronu), jejich pevnou vazbou → ↓plazmatických hladin testosteronu irreverzibilní vazba steroidních hormonů vede k redukci hyperplazie prostaty → subjektivní i objektivní zlepšení u 60-70% nemocných nežádoucí účinky: ojedinělé – nauzea, zvracení, bolesti břicha

Fytofarmaka Mechanismus působení: obsahují fytosteroly nebo sitosteroly, které působí inhibičně buď na 5α reduktázu nebo inhibují vazbu testosteronu na jeho receptory serenový plod (Serenoa repens), kůra slivoně africké (Pygeum africanum), Echinacea purpurea, plody dýně (Cucurbita pepo), kopřiva (Urtica dioica) účinek nastupuje po 4-6 týdnech terapie, po jejím ukončení mizí

Léky nevhodné při BHP vliv na sfinkter, detrusor a diurézu anticholinergika (spasmolytika): butylscopolamin, fenpiverin+pitofenon anticholinergika (antiparkinsonika): biperiden, procyklidin, benzatropin antidepresiva tricyklická: amitryptilin, imipramin neuroleptika: fenothiatinová – chlorpromazin, perfenazin, chlorprothixen, atypická – clozapin antihistaminika 1. generace: bisulepin, chlorpheniramin, clemastin, promethazin antiastmatika: ipratropium, (tiotropium)

Erektilní dysfunkce

Erektilní dysfunkce neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k sexuálnímu styku prevalence: 40 let – 37%, 70 let – 67% etiologie: cévní (ateroskleróza, hypertenze) neurogenní (poranění míchy, neuropatie) endokrinní (hypothyreóza, DM, hypogonadismus) psychogenní (deprese, úzkost ze selhání) iatrogenní (prostatektomie, diuretika, spironolakton, clonidin, BB, TCA, antiepileptika, kortikosteroidy, cimetidin, digoxin, metoklopramid)

Možnosti léčby ED psychoterapie farmakoterapie vakuum-konstrikční prostředky (+kroužek) implantace penilních protéz cévní chirurgie – bypass, podvaz žilního odtoku

Farmakoterapie ED prostaglandiny (analoga PGE) inhibitory PDE 5 další alternativy

Prostaglandin E1 (alprostadil) Mechanismus působení: PGE1 se váže na specifické PGE receptory hladkého svalu kavernózních těles spojené s GS –proteiny (↑ AC, ↑cAMP) → defosforylace myosinu myosinfosfatasou → relaxace hladkosvalových buněk intrakavernózně – 80% účinnost NÚ: bolestivá aplikace, hematom, fibróza kavernózních těles, depozita hemosiderinu transuretálně – 65% účinnost NÚ: nižší výskyt (hematom, fibróza)

Inhibitory fosfodiesterasy 5 (PDE5) Mechanismus působení: PDE 5 je dominantní isoenzym v kavernózních tělesech (a oku) rozkládající zde především cGMP inhibitory PDE 5 brání NO indukované degradaci cGMP během sexuální stimulace (kompetitivní inhibitory napodobující strukturu cGMP)- ↑ dostupnosti cGMP → relaxace hladkého svalstva kavernózních těles Zkoušejícího vždycky odbýt prostým konstatováním o inhibici PDE V, nicméně, pro jistotu, kdyby se někdo ptal…

Inhibitory PDE 5 sildenafil, vardenafil, tadalafil – účinné jen při nabídce cGMP – nejsou to afrodisiaka, tam kde není chuť (sexuální stimulace) nebo jsou přítomny vaskulární poruchy, nepůsobí nástup účinku za 30 – 60 min, trvá 4 – 5 hodin nežádoucí účinky: nízký výskyt – bolesti hlavy z vasodilatace, flush ☻, dyspepsie, poruchy visu (PDE 6 v sítnici) kontraindikace nitrátů ( + molsidomin) pro riziko těžké hypotenze u osob, které užili v uplynulých 24 hod!!! Molsidomin strukturou není nitrát, k uvolnění NO z cévní stěny nepotřebuje glutathion…

Další možná farmakoterapie testosteron, DHT – hypogonadismus - inj.,implant., transderm. yohimbin – α2 blokátor, účinnost cca 30%, především psychogenní ED apomorfin – krátkodobý dopamin. agonista – s.c. účinnost 60%, ↑NÚ (nauzea, posturální hypotenze…), záleží na výběru respondentů, především muži s ED psychického původu phentolamin, prazosin – α blokátory, úč. 30 -40% trazodon (AD) – NÚ: priapismus, hypotenze, nauzea linsidomin, nitroprussid, moxisylit – intrakavernózně, ve srovnávacích studiích nižší účinek než PGE1

Děkuji za pozornost!